Duchenne-féle izomdisztrófia elleni szer a láthatáron
Az FDA gyorsítottan értékeli a globális fázis II-III DYSTANCE 51 vizsgálatban elemzett, a Duchenne-féle izomdisztrófia kezelésére kifejlesztett szuvodirszen hatóanyagú készítményt.
Az FDA szeptember 16-án gyorsított értékelési („fast track”) minősítést adott a szuvodirszen nevű oligonukleotid hatóanyagot tartalmazó WVE-N531 vizsgálati készítménynek, amely a Duchenne-féle izomdisztrófia (DMD, Duchenne muscular dystrophy) kezelésére szolgál. A minősítést a hatóság a rendelkezésre álló in vivo és in vitro nem-klinikai adatok alapján adta ki, melyek alátámasztják annak lehetőségét, hogy a szuvodirszen kielégítetlen egészségügyi szükségletet láthat el. Igen kedvező klinikai adatok érkeztek a disztrofin expressziójáról, ezért a hatóanyaggal kapcsolatosan várhatóan 2020 második felében gyorsított engedélyezési folyamatot („accelerated approval”) fog indítani a vizsgálati szer tulajdonosa, a Wave Life Sciences. Az accelerated approval eljárástípusban az FDA már a fázis IV vizsgálatok előtt ideiglenes engedélyt adhat a gyógyszernek, ha olyan bizonyíték merül fel, amelynek alapján valószínűsíthető, hogy az új szer hatásos lesz. (Például ha egy gyógyszer hatására a tumorok zsugorodnak, akkor valószínűsíthető valamilyen klinikai előny (pl. hosszabb túlélés). Később a gyógyszer gyártójának ettől függetlenül el kell végeznie a fázis IV vizsgálatokat, de a kivételes eljárás indoka pont az, hogy a betegek már azelőtt megkaphassák az új gyógyszert, mire hosszadalmas vizsgálatok során bebizonyosodik, hogy a gyógyszer hatására valóban meghosszabbodik a túlélési időszak. A hatóanyag már Európában is megkapta a ritka betegségek gyógyszere („orphan medicine”) minősítést, ám ez még nem feltétlenül jelent engedélyezést, hiszen például az AVI Biopharma International Ltd. készítménye, az Exondys (eteplirszen hatóanyag, vénába adható oldatos infúzióhoz való koncentrátum, hatásmechanizmusa ugyanígy exon 51 átugrás) 2008. december 3-án már kapott ilyen minősítést, ám az EMA 2018. május 31-én elutasította a forgalomba hozatali engedély kiadását, mivel a klinikai vizsgálati eredményeket nem találta eléggé megbízhatónak.
A vizsgálati hatóanyagról (szuvodirszen)
A szuvodirszen (WVE-N531) egy vizsgálati fázisban levő oligonukleotid, amely lehetővé teszi az „51-es exon átugrással” végzett kezelést. A DMD-ben szenvedő betegek szervezete nem termel disztrofin nevű fehérjét, viszont a gyógyszer lehetővé teszi az 51-es exon átugrását, és így egy rövidebb disztrofin fehérje szintézisét. Ez a rövidebb változat várhatóan a normál disztrofinhoz hasonlóan fog működni, így a hiányzó disztrofint pótolja és enyhíti a DMD tüneteit.
A magasabbrendű sejtek (köztük az emberi sejtek) fehérjekódoló génjei nem kódoló szakaszokat (intronokat) tartalmazhatnak, melyek a génről átíródó pre-mRNS-ekben is jelen vannak. Ezek eltávolítása, illetve a kódoló exonok összekapcsolása mRNS-sé a splicing folyamata. Valamely intron–exon határrégióval komplementer antiszensz oligonukleotid sejtbe juttatásával elérhető, hogy az érintett exon a szomszédos intronokkal együtt hasadjon ki, így ez a régió a képződött mRNS-ből, illetve fehérjéből is hiányozzon. Az oligonukleotidok története 1972-ben kezdődött: az alanin tRNS-ével komplementer oligonukleotidot szintetizáltak. Majd 1978-ban a Rous-féle szarkómavírus RNS-ével komplementer oligonukleotiddal gátolták szövettenyészeti sejtekben a vírus szaporodását. Az 1980-as években oligonukleotid-szintetizáló automatákat fejlesztettek. Az első oligonukleotid-aptamereket 1990-ben izolálták. Az 1990-es évek a ribozimok, a 2000-es évek pedig az siRNS-ek előretörésének időszakát jelentették. Szakértők a következő években az oligonukleotid gyógyszerek tömeges elterjedését jósolják, ám az intenzív kutatások és gyógyszerfejlesztés ellenére az oligonukleotid terápia ma még nem tekinthető sikertörténetnek. Az USA gyógyszer-felügyeleti szerve, az FDA eddig csak egy pár oligonukleotid gyógyszert hagyott jóvá, de további mintegy 70 készítmény tesztelése előrehaladott klinikai fázisban van. A kilátások ennél fényesebbek: számos törzskönyvezés várható a közeljövőben, 2022-re pedig 4,5 milliárd dolláros piacot jósolnak az oligonukleotid-terapeutikumoknak.
A DYSTANCE 51 klinikai vizsgálatról
A DYSTANCE 51 egy 150 beteg bevonásával végzett globális, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos fázis II-III vizsgálat a szuvodirszen hatásosságának és biztonságosságának elemzésére olyan Duchenne-féle izomdisztrófiában szenvedő fiúbetegeknél, akik alkalmasak az exon 51 átugrásával (skipping) végzett beavatkozásra. A vizsgálat elsődleges végpontja a betegekben a kiinduláshoz képest mért disztrofinszint a normál disztrofinkoncentráció százalékában a 12., 22. illetve 46. héten mérve. Érdekesség, hogy a DYSTANCE 51 az első olyan klinikai vizsgálat, amelyet az FDA beválasztott a közelmúltban indított Complex Innovative Trial Design (CID) programjába. Ebben a kezdeményezésben a hatóság a klinikai vizsgálatok kísérleti elrendezéseit és az adatok elemzését fogja egyrészt megújítani, másrészt felülvizsgálni, mégpedig nem egyedül, hanem ágazati szerepelők bevonásával tartott konzultációk és találkzók során igyekeznek megtalálni a legjobb megoldást. A szuvodirszent kifejlesztő Wave Life Sciences Ltd. nem csak az exon 51 átugrására fejleszt gyógyszert, hanem vizsgálja az exon 44, 45, 52, 54 és 55 gyógyszercélpontokat is.
A Duchenne-féle (DMD, Duchenne muscular dystrophy) és a Becker-féle izomdisztrófiáról
Az izombetegségeknek alapvetően két nagy csoportja van. Az egyik a felnőtt korban jelentkező metabolikus izombetegség, a másik a genetikai okokra visszavezethető gyerekkori és később jelentkező izomsorvadás. A gyerekkori izomelhalás leggyakoribb formája a Duchenne-féle izomdisztrófia. Ez mindig X-kromoszómához kötötten öröklődik, és mivel a beteg fiúk csak ritkán érik meg családalapítási életkort, a betegség lányokban rendkívül ritka, a fiúk között átlagosan 3600-4000-ből egy eset fordul elő. A betegség hátterében a disztrofin fehérje szintéziséért felelős gén mutációja áll, melynek következtében nem vagy csak rövidebb disztrofin fehérje képződik a sejtekben. Duchenne-féle izomdisztrófiában vagy hiányzik ez az izomsejt szerkezetének fenntartásáért felelős disztrofin fehérje, vagy a keletkezett disztrofin fehérje oolyan rövid életű, hogy nem képes funkcionálni, így hiánya az izomsejtek elhalásához vezet. Becker-féle izomdisztrófiában ugyan termelődik disztrofin, de ez túl nagy méretű, de ezért valamennyire képes az izomsejt membránját stabilizálni az összehúzódások és elernyedések között. Ez a betegség 100.000-ből 3 fiút érint.
A progresszív megbetegedés során az izomsejtek idővel teljesen szétesnek, helyettük pedig olyan zsírszövetek vagy kötőszövetek alakulnak ki, amelyek izommunkára értelemszerűen képtelenek. A betegség csecsemőkorban még tünetmentes, első jelei csak 5 éves korra jelentkeznek, ilyenkor a vállövi és a csípőtáji izmok gyengülnek. A Duchenne-féle izomdisztrófiás fiúk 90%-ának a szívizma is tömegesebb és gyengébb, ami szívműködési zavarokat okoz, és az EKG-n kimutatható. A Duchenne-féle izomdisztrófiás fiúk általában csoszognak, gyakran elesnek, nehezen járnak lépcsőn, és nehezen állnak fel ültükből. A kar- és lábizmaik rendszerint görcsbe állnak az ízületeknél, ezért nem tudják teljesen kiegyenesíteni a könyöküket és térdüket. Legvégül kórosan hajlott gerincoszlop (szkoliózis) alakul ki. A betegek általában 13 éves koruk körül már járni sem tudnak. Ezt követik a légzési nehézségek, de a betegség megtámadhatja a szívet is. Az érintettek 20 éves korukban általában már tolókocsira és lélegeztető gépre szorulnak, de nem ritka körükben a korai halálozás sem. A Becker-féle izomdisztrófiában szenvedő fiúk tünetei hasonlóak, a betegség azonban kevésbé súlyos. Az első tünetek 10 éves kor körül jelentkeznek. 16 éves korára csak nagyon kevés beteg válik tolókocsihoz kötötté, és 20 éves korukban még több mint 90%-uk életben van. Felmerül az izomdisztrófia gyanúja, ha egy fiú gyengévé válik és lelassul a fejlődése. A kreatinin kináz enzim kikerül az izomsejtekből és kórosan magas vérszintet ér el. A magas kreatinin kináz szint nem jelenti feltétlenül azt, hogy az illetőnek izomdisztrófiája van, mert más izombetegségek is okozhatnak emelkedett enzimszintet, ezért a biztos kórisméhez izombiopsziát kell végezni. A mikroszkópos vizsgálatra vett izomszövet képe elpusztult szövetet és kórosan nagy izomrostokat mutat. Az izomdisztrófia végső szakaszában az elhalt izomszövet helyét zsír- és más szövetek foglalják el. A Duchenne-féle izomdisztrófiát az alacsony disztrofin szint kimutatásával is lehet diagnosztizálni. Az izom elektromos vizsgálata (EMG) és az idegvezetési sebesség mérése megerősíti a diagnózist.
A gyerekkori izomelhalás egyelőre nem gyógyítható. A gyengeség előrehaladását szteroidkezeléssel bizonyos mértékben lehet lassítani, a folyamat viszont így is folytatódik, a kezelés tehát csak tüneti lehet. A gyógytorna mindig fontos a betegség kezelésekor, a kicsik mozgatása nélkülözhetetlen. A felnőttkorban megjelenő genetikai izomsorvadásnak több típusa van, egyenként nagyon ritkák - pontos előfordulási gyakoriságuk viszont nem ismert. Az izomfunkció megváltozásával járó metabolikus izombetegség szintén nagyon ritka. Ezek hátterében ugyancsak örökletes génhibák állnak, lefolyásuk viszont enyhébb, mint a gyerekkori formáé. Ilyenkor a betegség tulajdonképpen az izmok gyengeségével, izommerevséggel jár, a problémát pedig többféle anyagcserezavar is okozhatja. A gond rendszerint a cukor- és zsírháztartásban működő enzimek hibája miatt alakul ki.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Wave Life Sciences Announces Fast Track Designation from U.S. FDA for Suvodirsen
Az oligonukleotid-terápia lehetőségei
Gyógyíthatatlan a gyermekkori izomelhalás
Duchenne- és Becker-típusú izomdisztrófia
Az Exondys-ra (eteplirszen) vonatkozó forgalombahozatali engedély kiadásának elutasítása
