Személyre szabott mRNS-vakcina hasnyálmirigyrákra

A Nature folyóiratban közölt egyaránt május 10-én két cikket a Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York), az Icahn School of Medicine at Mount Sinai és a német BioNTech cég szakembereiből álló kutatócsoport, amelyben egy olyan, személyre szabott mRNS technológián alapuló vakcina kifejlesztéséről számoltak be, amelyet a hasnyálmirigyrák egyik agresszív típusában kezdtek el alkalmazni egy kis létszámú betegcsoportban. A kutatócsoport a cikkekben részletesen leírja, hogy a perszonalizált vakcina alkalmazásával aktiválhatók az adott betegben megjelenő duktális adenokarcinóma (PDAC; pancreatic ductal adenocarcinoma) tumorokra specifikus T-sejtek. A vizsgálatban 16 önkéntes beteg vett részt, akiknél a PDAC tumort sebészeti úton eltávolították, majd a kivett tumorok felhasználásával minden beteg esetében egyedi, összesen tehát 16 vakcinált készítettek el a kutatók. Az oltóanyag beadását követően a betegek kemoterápiában és atezolizumab kezelésben is részesültek. A betegek felénél sikerül jelentős mértékű T-sejt választ megfigyelni, és ezeknél a betegeknél a vakcina beadását követő 18 hónap alatt nem jelentkezett progresszió.

A hasnyálmirigydaganatok legnagyobb részét, körülbelül 95%-át a duktális adenokarcinóma (PDAC) alkotja, ilyenkor a hasnyálmirigy csatornácskáiban vagy a külső elválasztású (exokrin) enzimtermelő sejtekben keletkezik tumor (az endokrin szövetből kiinduló daganatok általában kevésbé agresszívak, és sokkal ritkábbak, a betegség hosszabb lefolyású - ebben a kórképben hunyt el például 2011-ben Steve Jobs, az Apple alapítója, akinél 2003-ban diagnosztizáltak inzulinómát). A PDAC közel kétszer gyakrabban fordul elő férfiaknál, mint nőknél, és valamivel gyakoribb a fekete bőrű populációban, mint a fehéreknél, ezen kívül két-háromszor gyakoribb az erős dohányosoknál, mint a nem dohányzóknál. Az idült hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedőknél magasabb a kockázat a betegség kialakulására. Az Egyesült Államokban az életkor várható növekedésével a betegség egyre gyakoribbá válik, mivel ritkán alakul ki 50 éves kor előtt: a diagnózis felállításakor az átlagos életkor 55 év. A PDAC általában nem okoz tünetet, amíg a daganat nagyra nem nő. Ezért a felismerés időpontjában az esetek 80%-ában a daganat már szétterjedt (áttéteket adott) a hasnyálmirigyen kívül, a környéki nyirokcsomókba, a májba vagy a tüdőbe. Az első tünetek rendszerint a fájdalom és a fogyás. A diagnózis felállításakor a betegek 90%-ánál hasi fájdalom - rendszerint a hátba sugárzó, erős, felhasi fájdalom - és az ideális testsúlyuk legalább 10%-át elérő súlyvesztés alakul ki. E daganatok megközelítőleg 80%-a a hasnyálmirigy fejében (a nyombélhez és a közös epevezetékhez legközelebb eső részben) keletkezik. Ezért a közös epevezeték elzáródása következtében kialakuló sárgaság típusosan korai tünet. Sárgaságban a sárgás szín nemcsak a bőrön, hanem a szemen (szklera) és más szöveteken is megjelenik, és testszerte viszketést okoz. A hasnyálmirigy testében és farkában (a szerv középső és a nyombéltől legtávolabb eső részében) kialakuló daganatok elzárhatják a lép felől elvezető gyűjtőeret, aminek következtében a lép jelentősen megnagyobbodik, és visszértágulatok (megnagyobbodott, kanyargós, kitágult vénák) jönnek létre a gyomor és a nyelőcső körül. Ha ezek a kitágult vénák megrepednek, különösen a nyelőcsőben, súlyos vérzés jöhet létre.

A PDAC esetében, amely az egyik legmagasabb halálozási arányt okozó daganattípus, az ötéves túlélés kevesebb, mint 6%. Ennek hátterében a tumor rendkívüli agresszivitása, a szegényes klinikai kórkép miatti késői felismerés és a komplikált, sok esetben sikertelen sebészeti beavatkozás áll. Ezen felül a betegek nagy része a posztoperatív, rendszeres adjuváns terápia ellenére is visszaesik. 

Az utóbbi években az immunellenőrzőpont-gátló készítmények (immune checkpoint inhibitors) számos ráktípus esetében bizonyultak hatásosnak, de a PDAC esetében nem. A szomorú prognózisban a korai stádiumban bekövetkező metasztatikus disszemináció, valamint a pancreas tumorok nagymértékű rezisztenciája is szerepet játszik, melyért részben a tumor körül fizikai gátat létesítő nagymértékű fibrotikus stroma okolható.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Personalized mRNA vaccine to treat aggressive pancreatic cancer in clinical trial

Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer

Vaccine boosts T cells that target pancreatic tumours

Hasnyálmirigy daganatok új célzott terápiás lehetőségeinek vizsgálata a tumor – stróma interakció mechanizmusainak tanulmányozásával - Doktori tézisek, Djurec Magdolna, Semmelweis Egyetem, Patológiai Tudományok Doktori Iskola, 2018

Irodalmi hivatkozás:

Luis A. Rojas et al, Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06063-y

Amanda L. Huff et al, Vaccine boosts T cells that target pancreatic tumours, Nature (2023). DOI: 10.1038/d41586-023-01526-8