Új hatásmechanizmusú vizsgálati készítmény az obezitás kezelésében

A Nature Metabolism augusztus 31-én jelentette meg az Institute for Basic Science (IBS) keretein belül működő Center for Cognition and Sociality (CCS) kutatóinak cikkét, akik az asztrociták szerepét vizsgálták a zsírmetabolizmus területén, majd sikeres állatkísérleteket végeztek az újonnan kifejlesztett "KDS2010" nevű gyógyszerrel, amely lehetővé tette, hogy az egerek sikeresen fogyjanak anélkül, hogy étrendjükön változtattak volna.

A táplálékbevitel és az energiafelhasználás közötti bonyolult egyensúlyt az agy hipotalamusz régiója felügyeli. Bár eddig is ismert volt, hogy a hipotalamusz oldalsó részének neuronjai kapcsolatban állnak a zsírszövetekkel és részt vesznek a zsíranyagcserében, a lipidmetabolizmus szabályozásában betöltött pontos szerepük rejtély maradt. A kutatók a mostani vizsgálat során a hipotalamuszban a neuronok egy olyan csoportját fedezték fel, amely a GABA (gamma-aminovajsav) gátló neurotranszmitter receptorát expresszálja. Megállapították, hogy ez a klaszter a GABAA-receptor α5 alegységéhez kapcsolódik, ezért GABRA5-klaszternek nevezték el.

Egy elhízott egérmodellben a kutatók jelentős lassulást figyeltek meg a GABRA5 neuronok kisülésében. A vizsgálatban először kemogenetikai módszerekkel próbálták gátolni ezeknek a GABRA5 neuronoknak az aktivitását. Ez a barna zsírszövetben a hőtermelés (energiafelhasználás) csökkenését okozta, ami zsírfelhalmozódáshoz és súlygyarapodáshoz vezetett. Ezt követően viszont, amikor a kutatók a hipotalamuszban elhelyezkedő GABRA5 neuronokat aktiválták, az egereknél testtömegcsökkenés következett be, ami arra utalt, hogy a GABRA5 neuronok a testsúlyszabályozás kapcsolójaként működhetnek.

Egy váratlan szerencsének köszönhetően a kutatócsoport azt is felfedezte, hogy a hipotalamusz oldalsó részén található asztrociták szabályozzák a GABRA5 neuronok aktivitását. Az elhízott egérmodellben az egészséges állatokhoz képest a reaktív asztrociták száma és mérete megnövekedett, és a MAO-B enzim (monoamin-oxidáz B) overexpresszióját mutatták. Ez az enzim döntő szerepet játszik az idegrendszerben a neurotranszmitterek anyagcseréjében, és a reaktív asztrocitákban nagyobb arányban fejeződik ki, ami nagy mennyiségű GABA termeléséhez vezet, és ez okozza a környező GABRA5 neuronok gátlását.

Ezt követően a kutatók a MAO-B gén expressziójának elnyomását kezdték vizsgálni a reaktív asztrocitákban, ami csökkentette a GABA-szekréciót, így gátlás helyett sikerült aktiválni a GABRA5 neuronokat. Ezzel a megközelítéssel a kutatóknak sikerült fokozniuk a hőtermelést az elhízott egerek zsírszövetében, ami lehetővé tette, hogy magas kalóriatartalmú étrend mellett is fogyjanak. Ez a kísérlet bizonyítja, hogy a reaktív asztrocitákban lévő MAO-B enzim hatékony célpontja lehet az elhízás (obezitás) kezelésének anélkül, hogy csökkentené az étvágyat.

A kutatók ezért egy szelektív és reverzibilis MAO-B gátló hatóanyagot fejlesztettek ki KDS2010 kódnéven, amelynek licenceit 2019-ben a Neurobiogen nevű biotechnológiai vállalatnak adták át. Jelenleg a készítményt fázis I. klinikai vizsgálatban értékelik. Az új készítmény figyelemre méltó eredményeket hozott: a zsírfelhalmozódás és a testsúly jelentős csökkenését mutatták ki anélkül, hogy a táplálékbevitel mennyiségét bármilyen módon korlátozták volna.

A központ igazgatója, C. Justin LEE kifejtette: “tekintettel arra, hogy az elhízást az Egészségügyi Világszervezet (WHO) a "21. század fenyegető pandémiájának " nevezte, a KDS2010-re úgy tekintünk, mint egy lehetséges új generációs obezitás terápiára, amely az étvágy csökkentése nélkül hatékonyan veheti fel a küzdelmet az elhízás ellen.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

IBS researchers discover new insights into the regulation of fat metabolism

Astrocytic GABA in LHA is an obesity ‘thermostat’

Hypothalamic GABRA5-positive neurons control obesity via astrocytic GABA

Irodalmi hivatkozás:

Ping-Chieh Pao et al, A Cdk5-derived peptide inhibits Cdk5/p25 activity and improves neurodegenerative phenotypes, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2217864120