A ritka, genetikai eredetű elhízás lehetséges gyógyszere

Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) május 17-20-i ülésén pozitív véleményt fogalmazott meg a melanokortin-4-receptor útvonallal kapcsolatos génhibával asszociált elhízás és éhségérzet kezelésére szolgáló Imcivree (szetmelanotid, 10 mg/ml oldatos injekció) készítményre (kérelmező: Rhythm Pharmaceuticals Limited).

Az Egyesült Államokban a készítményt 2020. november 27-én már engedélyezték 6 éves vagy idősebb betegeknél történő alkalmazásra olyan esetekben, amikor genetikai vizsgálattal megállapítható volt, hogy az obezitás hátterében POMC (proopiomelanokortin), PCSK1 (proprotein konvertáz szubtilizin/kexin 1-es típus) vagy LEPR (leptin receptor) génhiba áll. Az FDA már korábban áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) és ritka betegségek gyógyszere (orphan drug) minősítéssel látta el a készítményt, és az EMA is felvette az Imcivree-t a PRIME programba, ami nagyjából az FDA ’breakthrough therapy’ programjának felel meg, és nem pusztán az engedélyezést gyorsítja meg, hanem proaktívan nyújt támogatást: már a vizsgálatok megtervezése során tanácsokkal szolgál a gyógyszer előnyeire és kockázataira vonatkozó adatok begyűjtéséhez. Már a kísérletek és vizsgálatok megtervezése és beállítása során segíti, hogy jó minőségű adatok szülessenek, amelyek később megkönnyíthetik, meggyorsíthatják a forgalomba hozatali engedély értékelési eljárását, illetve lehetővé teszik a korlátozott erőforrások lehető legjobb kihasználását. A PRIME programról részletesebben ebben a cikkünkben írtunk: Gyorsított engedélyezés az EMA-nál.

A hatóanyagról (szetmelanotid) és a betegségről

Az Imcivree hatóanyaga, a szetmelanotid a természetes körülmények között a szervezetben található alfa-melanocita stimuláló hormon (a-MSH) egy 8 aminosavból álló ciklikus peptid analógja, azaz egy melanokortin-4 (MC4) receptor agonista, mely képes az MC4 receptor jelátviteli útvonalának helyreállítására, így az éhségérzet csökkentésére és hosszabb távon a testsúly csökkentésére. A hatóanyagról és a készítménnyel kezelt betegségről részletesebben korábbi cikkünkben számoltunk be: Az egyik genetikai eredetű elhízás ellen már van gyógyszer. A Rhythm Pharmaceuticals a genetikai defektus pontos azonosítása érdekében egy olyan tesztet fejlesztett ki, amely körülbelül 100 genetikai mutáció azonosítására alkalmas, és a készítményt több más indikációban is vizsgálja.

A Boston székhelyű Rhythm eredetileg Rhythm Metabolism néven alakult, és 2016-ban 200 millió dollárért eladta egyik leányvállalatát, a Motus Therapeutics-et az Allergan-nak a diabéteszes gasztroparézis kezelésére fejlesztett, fázis II vizsgálatokban értékelt relamorelin hatóanyaggal együtt. Ezt a lépést követően a Rhythm az obezitással járó genetikai rendellenességek kutatására specializálódott, bár az Imcivree nem saját fejlesztésű készítménye, hanem az Ipsen-től vásárolta meg a szer licenceit még 2010-ben.

Heti adagolás a FluidCrystal technológiának köszönhetően

Korábbi változatában a gyógyszert még naponta kellett adagolni, a mostani formula azonban már heti dozírozást tesz lehetővé. Ehhez a Camurus cég késleltetett hatóanyag-kibocsátást lehetővé tévő FluidCrystal injekciós technológiáját használják fel – ennek a technológiának a licenceit kifejezetten az Imcivree kedvéért vásárolta meg a Rhythm még 2016-ban. Fázis 2 vizsgálati adatok szerint a heti adagolás pont olyan biztonságosnak és hatásosnak bizonyult, mint a napi injekció, és farmakológiai elemzések szerint a hatóanyag koncentrációja a hétnapos időszak során stabilnak mutatkozott: egyszer sem tért ki a napi adagolás során korábban megállapított koncentrációtartományból. A FluidCrystal egy lipidbázisú folyadék, amelyben a hatóanyag könnyen oldódik, és hagyományos fecskendővel, vékony tűs szubkután injekció formájában adható be. A lipidbázisú folyadék a szövet folyékony halmazállapotú részeivel érintkezve gélszerű anyaggá alakul, mely elnyújtott, enzimes lebomlása során csak lassan, fokozatosan engedi ki a hatóanyagot. A FluidCrystal összetételének változtatásával a hatóanyag-kibocsátás késleltetési időszaka nagyon széles időszakban állítható be: a pár napostól akár a több hónapos periódusig. A Camurus másik megoldása, hogy a kis mértékben módosított FluidCrystal vékony rétegként, egyfajta láthatatlan tapaszként is alkalmazható például gyulladt szövetek vagy nyálkahártya kezelésére. Mindkét megoldás célja, hogy kényelmesebbé tegye a gyógyszerek beadását (kevesebb injekciózásra van szükség) és a ritkább adagolás miatt növelje az adherenciát, a hatóanyag koncentrációját pedig hosszú időn keresztül azonos szinten tartsa.

A klinikai vizsgálati programról

Az FDA tavaly novemberben a forgalmazási engedélyt több fázis III klinikai vizsgálat eredményei alapján adta ki. Az egyikben (NCT03287960) a készítményt LEPR génhiba esetében értékelték, és az eredmények szerint a készítmény egy éves alkalmazását követően a betegek 45,5%-ánál értek el legalább 10%-os testtömeg-csökkenést. A másik vizsgálatban a POMC vagy PCSK1 rendellenességben szenvedő betegeknél az Imcivree 80%-os valószínűséggel okozott legalább 10%-os testtömeg-csökkenést. A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban tapasztalt mellékhatások az alábbiak voltak: injekció beadási helye körül jelentkező reakciók, a bőr hiperpigmentációja és émelygés. A Rhythm egy másik fázis III vizsgálatban (NCT03013543) a szetmelanotid hatásosságát az éhségérzet és testtömeg csökkentésére Bardet-Biedl- és Alström-szindrómában valamint Smith-Magenis szindrómában szenvedő betegeken is értékeli. Ezek a szintén elhízással és kontrollálhatatlan éhségérzettel járó örökletes tünetegyüttesek is nagyon ritka genetikai defektusok, becslések szerint világszerte mindössze pár ezer betegnél állapíthatók meg.

Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a májusi ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 17-20 May 2021

Summary of opinion (EMA) - Imcivree

New treatment for obesity caused by rare genetic disorders

FDA Approves Imcivree (setmelanotide) for Chronic Weight Management in Patients with Obesity Due to POMC, PCSK1 or LEPR Deficiency

Rhythm Pharmaceuticals Receives Rare Pediatric Disease Designation from U.S. Food and Drug Administration for Setmelanotide for Treatment of POMC and LEPR Deficiency Obesities

Rhythm Pharmaceuticals Announces FDA Acceptance of New Drug Application for Setmelanotide for the Treatment of POMC and LEPR Deficiency Obesities

Rhythm Pharmaceuticals Completes Rolling Submission of New Drug Application to U.S. Food and Drug Administration for Setmelanotide in POMC and LEPR Deficiency Obesities

Rhythm Pharmaceuticals Receives Orphan Drug Designation from U.S. FDA for Setmelanotide for the Treatment of Alström Syndrome

Rhythm Pharmaceuticals Announces First Patient Enrolled in Pivotal Phase 3 Clinical Trial Evaluating Setmelanotide in Bardet-Biedl and Alström Syndromes

Rhythm Pharmaceuticals Completes Pivotal Enrollment in Two Ongoing Phase 3 Clinical Trials Evaluating Setmelanotide in Rare Genetic Disorders of Obesity

Obesity caused by rare genetic mutations

Rhythm Pharmaceuticals scores first FDA approval for obesity med targeting genetic defects

Ahead of potential semaglutide approval in chronic obesity, Novo hits 'full go mode' for launch, exec says

Novo Nordisk, after obesity trial win for injectable semaglutide, plans test for oral version

Setmelanotide for the Treatment of LEPR Deficiency Obesity

FluidCrystal® – smart and versatile drug delivery