Új lépés a hatásos makrofág-sejtterápiák kifejlesztéséhez

Az Applied Physics Reviews október 6-án közölte a Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) kutatóinak cikkét, amelyben a kutatók sajátos, mérnöki nézőpontból vizsgálták meg a makrofág-sejtterápiák eddigi sikertelenségének okait. A makrofágok a fehérvérsejtek egy olyan osztályát, típusát alkotják, amelyek képesek elpusztítani a szervezetbe betolakodó kórokozókat, és veleszületett képességük, hogy behatolnak a daganatos sejtekbe, így roppant fontos eszközök lehetnének olyan kezelésekben, amelyek transzplantált sejteket használnak a betegség elleni küzdelemben - ezek az úgynevezett sejtterápiás módszerek. A laboratóriumban a makrofágok nagyon ígéretesek a rákos betegségek kezelésében, de a klinikai kísérletek során eddig mindig csalódást okoztak, és a biológusok, kutatók azóta is csak próbálják kideríteni, hogy miért.

A Harvard SEAS kutatói egy teljesen más irányból, mérnöki szemmel közelítették meg a makrofágok klinikai kísérletekben mutatott kudarcainak okát, és azokat a fizikai akadályokat vizsgálták, amelyek megakadályozhatják, hogy a makrofágok egyáltalán elérjék a célpontjukat. Mikroszkópos képalkotó módszerek és a gépi tanulás kombinálásával a csapat megállapította, hogy a makrofágok egy bizonyos fenotípusa sikeresebben képes eljutni a tumorhoz, mint mások - a megdöbbentő pedig ebben a felismerésben az, hogy ez a fenotípus pont nem az, amelyet a kutatók általában a klinikumban használnak a rákterápiák fejlesztése során.

“Mérnöki megközelítésünk azzal a hipotézissel kezdődött, hogy a sejtterápiákban alkalmazott makrofágok rossz terápiás eredményei részben abból eredhetnek, hogy a sejtek eleve be sem tudnak jutni a tumor belsejébe, fizikailag nem jön létre az infiltráció” - nyilatkozta Samir Mitragotri, a vizsgálat vezetője. “És valóban, eredményeink azt mutatják, hogy a különböző fenotípusok eltérő tumor-megközelítő és infiltrációs képességgel rendelkeznek. Ez egy érdekes, fizikai elveken nyugvó hipotézist vet fel a korábban beharangozott makrofág terápiák rossz klinikai eredményeire, illetve egy ellen- vagy kiegészítő hipotézist nyújt a klasszikus biológiai alapú paradigmához képest.”

A makrofágoknak több típusa létezik, egyszerűsítve M0, M1 és M2 csoportok. A három közül az M1-es makrofágok rendelkeznek a legjobb tumorellenes képességekkel, ezért teljesen logikus, hogy a sejtterápiákhoz eddig ezeket használták a legtöbbször. A klinikai vizsgálatokban azonban rendre kiábrándító eredményeket hoztak. Mitragotri és csapata azt vizsgálta, hogy a három különböző fenotípus hogyan képes egy összetett hidrogélen keresztül bejutni egy Petri-csészében lévő tumorba.

“Alapvetően azt akartuk mérni, hogy a különböző makrofágok helyváltoztató mechanikája és “beépített GPS-e” mennyire működik jól egy összetett környezetben. Azt találtuk, hogy az M1 fenotípusú tumorellenes makrofágok nehezen találják meg a célpontjaikat, mintha csak a GPS-ük nem működne. Ezzel szemben az M0 fenotípusnak úgy tűnt, hogy nagyon jó térképe van”.

Ismert, hogy a makrofágok különböző formákban léteznek, és egyes fenotípusok nagyon jól tudják változtatni az alakjukat. A kutatócsoport összefüggést talált az alakváltoztatási képességek és a transzport hatékonysága között - vagyis minél jobb volt a makrofág az alakváltoztatásban, annál jobban tudott eljutni a tumorhoz. És mint kiderült, az M1 makrofágok a legrosszabbak a három közül, ha az alakváltásról van szó.

“Tanulmányunk azt mutatja, hogy az M1 makrofágok M0 makrofágokhoz képest csökkent transzportja összefügg rosszabb alakváltoztatási képességükkel. Reméljük, hogy ezek az eredmények új megvilágításba helyezik a makrofágok vándorlásának biofizikáját, és idővel a makrofág sejtterápiák könnyebben célba juttathatóvá válhatnak. Ez már csak azért is rendkívül hasznos lenne, mert óriási lehetőségek rejlenek a makrofágok felhasználásában a daganatellenes immunválaszok közvetítésére emberi daganatokban, és jelenleg is folynak klinikai kísérletek a betegek makrofágokkal történő kezelésére. Ebben a tanulmányban kimutattuk, hogy meglepő módon az M0 fenotípusra hasonlító makrofágok jutottak el a leghatékonyabban a célpontjukhoz. Ezek az adatok valószínűleg azonnali hatással lesznek a klinikai vizsgálatokra, és vélhetően átalakítják a makrofágokon alapuló sejtterápiák következő generációit.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Shape-shifting immune cells offer new insights into cancer immunotherapy

Dynamics of macrophage tumor infiltration

Irodalmi hivatkozás:

Kolade Adebowale et al, Dynamics of macrophage tumor infiltration, Applied Physics Reviews (2023). DOI: 10.1063/5.0160924