Új vizsgálati készítmény Cushing-szindróma kezelésére
A SONICS és a LOGICS klinikai vizsgálatok eredményei alapján az FDA gyógyszerjelölti státuszba vette a Cushing-szindróma kezelésére szolgáló levoketokonazol hatóanyagú Recorlev készítményt.
A ritka betegségek kezelésére és ellátatlan gyógyászati igények kielégítésére szolgáló gyógyszerek fejlesztésére specializálódott Dublin és Trevose (USA, Pennsylvania) székhelyű Strongbridge Biopharma Plc. május 13-án jelentette be, hogy az FDA gyógyszerjelölti státuszba vette az endogén eredetű Cushing-szindróma kezelésére vizsgált Recorlev (levoketokonazol) készítményüket. A gyógyszerjelölti státuszba vétel (NDA, New Drug Application) alapjául két klinikai vizsgálat, az egyaránt fázis III SONICS és LOGICS eredményei szolgáltak. Az FDA a normál engedélyezési eljárás keretében, azaz legfeljebb 10 hónap alatt lefolytatott jóváhagyás várható időpontját 2022. január 1-jére tette. A Recorlev (korábban NormoCort) az Egyesült Államokban és Európában is megkapta a ritka betegségek gyógyszere (orphan medicine) minősítést.
A hatóanyagról (levoketokonazol) részletesebben
Az endogén eredetű Cushing-szindróma egy ritka (1 millióból 2-3 embert érintő), súlyos, potenciálisan életveszélyes endokrin betegség, amelyet a krónikusan megemelkedett kortizolszint okoz – ennek hátterében gyakran az agyalapi mirigy jóindulatú daganata áll. A tünetegyüttes a 30-50 éves korosztályban a leggyakoribb, és kétszer annyi nőt érint, mint férfit. Általában ez a benignus tumor utasítja a szervezetet arra, hogy hosszú időn keresztül túl sok kortizolt termeljen, ami fizikális elváltozásokat is eredményez. A levoketokonazol a ketokonazol szteroidogenezis-gátló egy tiszta 2S,4R enanciomere, mely képes alacsonyan tartani a szérum kortizolszintjét. A hatóanyag a ketokonazol levorotációs izomere, mely a várakozások szerint potensebb, nagyobb hatásosságú és biztonságosabb lesz (ez elsősorban alacsonyabb hepatotoxicitási kockázatot jelent) a racém ketokonazolnál, ezért néha már új generációs kortizolgátlónak nevezik. Hatásmechanizmusa szerint a CYP11B1, CYP17A1 és CYP21A2 hidroxiláz enzimeket gátolja, vagyis a glükokortikoid bioszintézis folyamatát, melynek hatására a keringő glükokortikoidok szintje csökkenni fog, ami a leggyakoribb komordibitás, a cukorbetegség kezelésében is segít. Farmakológiai vizsgálatok szerint a készítmény az optikailag inaktív, racém ketokonazolnál 12-szer kevésbé potens módon gátolja a CYP7A1 enzimet, így várhatóan kevésbé interferál majd az epesavtermeléssel és metabolitjainak eliminációjával, ami elméletileg kevesebb májjal kapcsolatos mellékhatást okoz majd.
A molekulát a Cortendo Plc. fejlesztette ki, ezért a klinikai vizsgálatokban a hatóanyag még COR-003 kódnéven szerepelt, de 2015-ben a cég Strongbridge Biopharma Plc-re változtatta a nevét. A Strongbridge több új hatóanyagot is fejleszt párhuzamosan, az egyik legígéretesebb a COR-004 második generációs antiszensz molekula, melyet akromegália kezelésében vizsgálnak, a másik pedig a COR-005 kódnevű újgenerációs szomatosztatin-analóg (SSA), mely neuroendokrin tumorok kezelésére szolgálhat majd.
A SONICS és a LOGICS klinikai vizsgálatokról
A Cortanda 2013-ban kezdte meg a nyílt elrendezésű, egykaros, dóziskereső fázis III SONICS vizsgálatot (NCT01838551), melybe 94 felnőtt (18 éves vagy idősebb) beteget vontak be. A hat hónapos vizsgálati időszak elsődleges végpontja a vizeletben mérhető szabad kortizol (UFC, urinary free cortisol) koncentrációja volt, később pedig külön vizsgálták a készítmény hatásosságát a Cushing-szindróma leggyakoribb komorbiditásában, a diabetes mellitusban (DM) szenvedő betegeknél is. Az eredmények szerint a DM-betegek 46%-ának kortizolszintje normalizálódott, míg nem-DM betegeknél ez az arány 33% volt. A mellékhatások a DM-betegek körében gyakrabban fordultak elő, a leginkább émelygést, hányást, húgyúti fertőzéseket tapasztaltak, de ezek súlyossága nem volt olyan mértékű, hogy fel kellett volna függeszteni a terápiát.
A 2017-ben indított LOGICS már egy multicentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált, gyógyszer-megvonásos vizsgálat volt, amelybe a korábban a SONICS vizsgálatban szereplő betegek közül 79-et, illetve 72 új, korábban nem kezelt beteget vontak be. (Ezt a vizsgálatot összesen 45 vizsgálati centrumban, köztük Magyarországon, a Semmelweis Egyetem II. Belgyógyászati Klinikáján végezték. Külön öröm számunkra, hogy az eredményeket közlő, Journal of the Endocrine Society folyóirat április-májusi kiadásában megjelent cikk egyik szerzőjeként az Orvostovábbképző Szemlében is sokszor publikáló Dr. Tóth Miklóst, a SE egyetemi tanárát köszönthetjük.) Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akiknél a terápiás válasz elveszett vagy a hatóanyag, vagy a placebo megvonásának következtében – ezt ugyanúgy a UFC szint mértékének normál értéket másfélszeresen meghaladó határértékeként definiálták (1,5×ULN, upper limit of normal), mint a SONICS vizsgálatban. A vizsgálat kiindulásakor a UFC szint a betegek körében átlagosan a normál érték 3,5-szöröse volt (3,5×ULN), ami jelentős hiperkortizolémiát jelzett. A vizsgálatot egy nyílt elrendezésű 14-19 hetes titrálási-fenntartási időszak nyitotta meg, amelyet a körülbelül 8 hetes randomizált megvonási (R-W, randomized withdrawal), majd a szintén körülbelül 8 hetes helyreállítási szakasz követett. Az R-W szakasz végén statisztikailag szignifikáns mértékben több placebót kapó betegnél figyelték meg a klinikai válasz elvesztését, mint a továbbra is hatóanyaggal kezelt karon. Hasonlóképp az R-W időszak végén a UFC normalizációját mutató betegek aránya is kimutathatóan nagyobb (50%) volt a levoketokonazollal kezelt betegek körében, mint a placebo karon (4,5%). A betegek 19%-ánál jelentkeztek a kezelés abbahagyását szükségszerűvé tévő mellékhatások, viszont csak a betegek 11%-ánál volt kimutatható a terápiával összefüggésbe hozható mellékhatás. A leggyakrabban émelygés (29%), hipokalémia (28%) és fejfájás jelentkezett, ám súlyos, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások a vizsgálatot befejező 80-ból csak 4 betegnél jelentkeztek (3 esetben májjal kapcsolatos probléma, 1-1 esetben pedig gasztroenteritisz ill. hipokalémia lépett fel).
A Strongbridge Biopharma a SONICS és a LOGICS mellett egy hosszú távú vizsgálati kiterjesztést is indított OPTICS (NCT03621280) néven, melynek célja a Recorlev hosszú távú szedésével kapcsolatos hasznos információk összegyűjtése.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Strongbridge Biopharma plc Provides Update on Corporate Progress
Strongbridge raises $53M in financing; Sienna Bio sets terms for $70M IPO
Treatment for Endogenous Cushing's Syndrome (SONICS) - NCT01838551
RECORLEV® (levoketoconazole): Cortisol Synthesis Inhibitor for Endogenous Cushing’s Syndrome
Open-label Treatment in Cushing's Syndrome (OPTICS) - NCT03621280
Dr. Tóth Miklós egyetemi tanár honlapja (SOTE, II. Belgyógyászati Klinika)
