hirdetés

Új vizsgálati készítmény Cushing-szindróma kezelésére

A SONICS és a LOGICS klinikai vizsgálatok eredményei alapján az FDA gyógyszerjelölti státuszba vette a Cushing-szindróma kezelésére szolgáló levoketokonazol hatóanyagú Recorlev készítményt.

hirdetés

A ritka betegségek kezelésére és ellátatlan gyógyászati igények kielégítésére szolgáló gyógyszerek fejlesztésére specializálódott Dublin és Trevose (USA, Pennsylvania) székhelyű Strongbridge Biopharma Plc. május 13-án jelentette be, hogy az FDA gyógyszerjelölti státuszba vette az endogén eredetű Cushing-szindróma kezelésére vizsgált Recorlev (levoketokonazol) készítményüket. A gyógyszerjelölti státuszba vétel (NDA, New Drug Application) alapjául két klinikai vizsgálat, az egyaránt fázis III SONICS és LOGICS eredményei szolgáltak. Az FDA a normál engedélyezési eljárás keretében, azaz legfeljebb 10 hónap alatt lefolytatott jóváhagyás várható időpontját 2022. január 1-jére tette. A Recorlev (korábban NormoCort) az Egyesült Államokban és Európában is megkapta a ritka betegségek gyógyszere (orphan medicine) minősítést.

 

A hatóanyagról (levoketokonazol) részletesebben

Az endogén eredetű Cushing-szindróma egy ritka (1 millióból 2-3 embert érintő), súlyos, potenciálisan életveszélyes endokrin betegség, amelyet a krónikusan megemelkedett kortizolszint okoz – ennek hátterében gyakran az agyalapi mirigy jóindulatú daganata áll. A tünetegyüttes a 30-50 éves korosztályban a leggyakoribb, és kétszer annyi nőt érint, mint férfit. Általában ez a benignus tumor utasítja a szervezetet arra, hogy hosszú időn keresztül túl sok kortizolt termeljen, ami fizikális elváltozásokat is eredményez. A levoketokonazol a ketokonazol szteroidogenezis-gátló egy tiszta 2S,4R enanciomere, mely képes alacsonyan tartani a szérum kortizolszintjét. A hatóanyag a ketokonazol levorotációs izomere, mely a várakozások szerint potensebb, nagyobb hatásosságú és biztonságosabb lesz (ez elsősorban alacsonyabb hepatotoxicitási kockázatot jelent) a racém ketokonazolnál, ezért néha már új generációs kortizolgátlónak nevezik. Hatásmechanizmusa szerint a CYP11B1, CYP17A1 és CYP21A2 hidroxiláz enzimeket gátolja, vagyis a glükokortikoid bioszintézis folyamatát, melynek hatására a keringő glükokortikoidok szintje csökkenni fog, ami a leggyakoribb komordibitás, a cukorbetegség kezelésében is segít. Farmakológiai vizsgálatok szerint a készítmény az optikailag inaktív, racém ketokonazolnál 12-szer kevésbé potens módon gátolja a CYP7A1 enzimet, így várhatóan kevésbé interferál majd az epesavtermeléssel és metabolitjainak eliminációjával, ami elméletileg kevesebb májjal kapcsolatos mellékhatást okoz majd.

A molekulát a Cortendo Plc. fejlesztette ki, ezért a klinikai vizsgálatokban a hatóanyag még COR-003 kódnéven szerepelt, de 2015-ben a cég Strongbridge Biopharma Plc-re változtatta a nevét. A Strongbridge több új hatóanyagot is fejleszt párhuzamosan, az egyik legígéretesebb a COR-004 második generációs antiszensz molekula, melyet akromegália kezelésében vizsgálnak, a másik pedig a COR-005 kódnevű újgenerációs szomatosztatin-analóg (SSA), mely neuroendokrin tumorok kezelésére szolgálhat majd.

 

A SONICS és a LOGICS klinikai vizsgálatokról

A Cortanda 2013-ban kezdte meg a nyílt elrendezésű, egykaros, dóziskereső fázis III SONICS vizsgálatot (NCT01838551), melybe 94 felnőtt (18 éves vagy idősebb) beteget vontak be. A hat hónapos vizsgálati időszak elsődleges végpontja a vizeletben mérhető szabad kortizol (UFC, urinary free cortisol) koncentrációja volt, később pedig külön vizsgálták a készítmény hatásosságát a Cushing-szindróma leggyakoribb komorbiditásában, a diabetes mellitusban (DM) szenvedő betegeknél is. Az eredmények szerint a DM-betegek 46%-ának kortizolszintje normalizálódott, míg nem-DM betegeknél ez az arány 33% volt. A mellékhatások a DM-betegek körében gyakrabban fordultak elő, a leginkább émelygést, hányást, húgyúti fertőzéseket tapasztaltak, de ezek súlyossága nem volt olyan mértékű, hogy fel kellett volna függeszteni a terápiát.

A 2017-ben indított LOGICS már egy multicentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált, gyógyszer-megvonásos vizsgálat volt, amelybe a korábban a SONICS vizsgálatban szereplő betegek közül 79-et, illetve 72 új, korábban nem kezelt beteget vontak be. (Ezt a vizsgálatot összesen 45 vizsgálati centrumban, köztük Magyarországon, a Semmelweis Egyetem II. Belgyógyászati Klinikáján végezték. Külön öröm számunkra, hogy az eredményeket közlő, Journal of the Endocrine Society folyóirat április-májusi kiadásában megjelent cikk egyik szerzőjeként az Orvostovábbképző Szemlében is sokszor publikáló Dr. Tóth Miklóst, a SE egyetemi tanárát köszönthetjük.) Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akiknél a terápiás válasz elveszett vagy a hatóanyag, vagy a placebo megvonásának következtében – ezt ugyanúgy a UFC szint mértékének normál értéket másfélszeresen meghaladó határértékeként definiálták (1,5×ULN, upper limit of normal), mint a SONICS vizsgálatban. A vizsgálat kiindulásakor a UFC szint a betegek körében átlagosan a normál érték 3,5-szöröse volt (3,5×ULN), ami jelentős hiperkortizolémiát jelzett. A vizsgálatot egy nyílt elrendezésű 14-19 hetes titrálási-fenntartási időszak nyitotta meg, amelyet a körülbelül 8 hetes randomizált megvonási (R-W, randomized withdrawal), majd a szintén körülbelül 8 hetes helyreállítási szakasz követett. Az R-W szakasz végén statisztikailag szignifikáns mértékben több placebót kapó betegnél figyelték meg a klinikai válasz elvesztését, mint a továbbra is hatóanyaggal kezelt karon. Hasonlóképp az R-W időszak végén a UFC normalizációját mutató betegek aránya is kimutathatóan nagyobb (50%) volt a levoketokonazollal kezelt betegek körében, mint a placebo karon (4,5%). A betegek 19%-ánál jelentkeztek a kezelés abbahagyását szükségszerűvé tévő mellékhatások, viszont csak a betegek 11%-ánál volt kimutatható a terápiával összefüggésbe hozható mellékhatás. A leggyakrabban émelygés (29%), hipokalémia (28%) és fejfájás jelentkezett, ám súlyos, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások a vizsgálatot befejező 80-ból csak 4 betegnél jelentkeztek (3 esetben májjal kapcsolatos probléma, 1-1 esetben pedig gasztroenteritisz ill. hipokalémia lépett fel).

A Strongbridge Biopharma a SONICS és a LOGICS mellett egy hosszú távú vizsgálati kiterjesztést is indított OPTICS (NCT03621280) néven, melynek célja a Recorlev hosszú távú szedésével kapcsolatos hasznos információk összegyűjtése.

 

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Strongbridge Biopharma plc Announces U.S. Food & Drug Administration (FDA) Filing Acceptance of New Drug Application (NDA) for Recorlev (levoketoconazole) for the Treatment of Endogenous Cushing’s Syndrome

Strongbridge Biopharma plc Announces Submission of New Drug Application for Recorlev (levoketoconazole) for the Treatment of Endogenous Cushing’s Syndrome to the FDA

Levoketoconazole

Strongbridge Biopharma plc Provides Update on Corporate Progress

Strongbridge raises $53M in financing; Sienna Bio sets terms for $70M IPO

Strongbridge Biopharma plc Announces CEO Transition Plan and Provides Preliminary Third Quarter 2019 Financial Results and Corporate Updates

Treatment for Endogenous Cushing's Syndrome (SONICS) - NCT01838551

LOGICS: A Study to Assess the Safety and Efficacy of Levoketoconazole in the Treatment of Endogenous Cushing's Syndrome. (NCT03277690)

RECORLEV® (levoketoconazole): Cortisol Synthesis Inhibitor for Endogenous Cushing’s Syndrome

Open-label Treatment in Cushing's Syndrome (OPTICS) - NCT03621280

Safety and Efficacy of Levoketoconazole in the Treatment of Endogenous Cushing’s Syndrome (LOGICS): Results From a Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Withdrawal Study

Dr. Tóth Miklós egyetemi tanár honlapja (SOTE, II. Belgyógyászati Klinika)

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.