Újabb tirozin-kináz gátló áttétes kolorektális rákban
A Seattle Genetics vizsgálati készítménye, a tukatinib biztató hatásosságot és jó tolerálhatóságot mutatott HER2+ áttétes kolorektális rákban a fázis II MOUNTAINEER vizsgálatban.
- Kettős és hármas hatóanyagkombinációk kolorektális rák kezelésére?
- A kolorektális rák szűrése és követése fokozott kockázat mellett
- Fontos kolorektális vizsgálatok az ASCO 2018-on
- Kávéfogyasztás a kolorektális rák kockázatát is csökkenti
- Az áttétes kolorektális rákos betegek és az orvosok együttműködése
- Tennivalók gasztrointesztinális vérzés esetén az új német irányelv szerint
- Vastagbélrák szűrése széklet immunkémiai próbával
- Rákhalálozás az USA-ban (2019)
- Székletvér kimutatás rákszűrésként
A Seattle Genetics szeptember 29-én hozta nyilvánosságra a fázis II MOUNTAINEER vizsgálat eredményeit, amelyben HER2-pozitív áttétes kolorektális rákban szenvedő betegeknél trasztuzumabbal kombinációban a tukatinib vizsgálati hatóanyag 52,2%-os objektív válaszarányt (ORR, objective response rate), 8,1 hónapos medián progressziómentes túlélést (PFS, progression-free survival) valamint 18,7 hónapos teljes túlélést (OS, overall survival) eredményezett.
A vizsgálati hatóanyagról (tukatinib)
A tukatinib (ONT-380) egy vizsgálati fázisban levő orálisan alkalmazható tirozin-kináz gátló, amely erősen szelektív a HER2 receptorra, de az EGFR-rel szemben jelentős gátló hatással nem rendelkezik. Az EGFR-rel szembeni gátló hatás szignifikáns toxicitással járna, elsősorban bőrkiütések és hasmenés jelentkezését indukálná. Korábban már kimutatták, hogy a tukatinib önmagában vagy kemoterápiával illetve egyéb HER2 célpontú hatóanyagokkal kombináltan is hatásos, sőt, a kombinált alkalmazásokra irányuló vizsgálatok során szisztémás- és agyi áttétekkel szembeni hatást is tapasztaltak. A sejtnövekedést, differenciálódást és túlélést fokozó HER2 növekedési faktor számos daganatos betegség során felülexpresszált, így például emlőrákban, petefészekrákban, kolorektális és gyomorrákban is. A HER2 expressziót mutató tumorok a HER2-negatív daganatokhoz képest agresszívabbak, és a betegek lényegesen kedvezőtlenebb túlélését eredményezik. A tukatinibre az FDA már korábban „ritka betegségek gyógyszere” minősítést (orphan drug designation) adott áttétes kolorektális rákban és agyi áttétet képző emlőrákban. A hatóanyagot eredetileg az Array BioPharma fejlesztette ki, majd a licenceket a Cascadian Therapeutics (korábban Oncothyreon) szerezte meg, innen került 2018-ban a Cascadiant 614 millió dollárért felvásárló Seattle Genetics céghez. Két olyan, korai fázisú klinikai vizsgálat is vizsgálta már a tukatinib kombinációban történő alkalmazásának hatásosságát, ahol központi idegrendszer érintettségű betegeket is bevontak a vizsgálatba. Ilyen volt a HER2CLIMB (NCT02025192), amelyben a tukatinibet kapecitabinnel (Xeloda, Genentech) és trasztuzumabbal (Herceptin, Roche) kombinálták, illetve egy másik vizsgálat (NCT01983501), ahol ado-trasztuzumab emtanzinnel (Kadcyla, Roche) kombinációban alkalmazták emlőrákos betegeken.
A MOUNTAINEER klinikai vizsgálatról
A MOUNTAINEER (NCT03043313) egy 2017 februárjában indított multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú fázis II klinikai vizsgálat, amelyben a trasztuzumabbal kombinációban adott tukatinib (ONT-380, ARRY-380) hatásosságát vizsgálták HER2-pozitív, RAS vad típusú áttétes vagy irreszekábilis kolorektális rákban szenvedő betegeknél. A tukatinibről feltételezhető, hogy a HER2 receptor gátlásával megakadályozhatja a tumorok növekedését. A trasztuzumab egy célzott terápia, amely a ráksejtek felületén elhelyezkedő HER2 receptorokhoz kötődik, és sikeres kötődés esetén a jelátviteli útvonalon keresztül azt közvetíti a szervezet immunrendszere felé, hogy az adott sejtet az immunrendszer elpusztíthatja. A vizsgálat nullhipotézise szerint a tukatinib és a trasztuzumab kombinációja jobb eredményeket hozhat, mint az egyes hatóanyagok külön-külön történő alkalmazása. Az elsődleges végpont a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 kritériumok szerint meghatározott objektív válaszarány volt, a másodlagos végpontok között pedig többek között a progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival), a válasz fenntartásának időtartama, a teljes túlélés (OS, overall survival), valamint a kombinált terápia biztonságossága és tolerálhatósága szerepelt. A MOUNTAINEER vizsgálatot a tukatinib tulajdonosa, a Seattle Genetics szponzorálta, de a vizsgálat indításában szerepet vállalt az ACCRU (Academic and Community Cancer Research United) hálózat is, mely az Egyesült Államokban több mint 100 rákkutatással foglalkozó egyetemi és kórházi intézményt fog össze. Most 23 beteg adatai alapján hozták nyilvánosságra az eredményeket, de a vizsgálati jelentkezés folyamatos. Az eredmények biztatóak: az objektív válaszarány (ORR, objective response rate) 52,2% volt (95% CI: 30,6-73,2), a válasz fenntartásának medián időtartama pedig 10,4 hónap volt (95% CI: 6,0 hónap felett). A medián progressziómentes túlélés (PFS) 8,1 hónap volt (95% CI: 3,8 hónap felett), a medián teljes túlélés (OS) pedig 18,7 hónap volt (95% CI: 12,3 hónap felett). A betegek a tukatinib és trasztuzumab kombinációját jól tolerálták, a leggyakoribb kezeléssel összefüggő nemkívánatos események Grade 1 súlyosságúak voltak (elsősorban megemelkedett AST és ALT enzimszintek, valamint hasmenés), Grade 4 és 5 súlyosságú mellékhatás nem jelentkezett.
A HER2+ áttétes kolorektális rákról
A kolorektális rák (CRC) a harmadik leggyakoribb rosszindulatú daganat, évente legalább 1,4 millió új esetet és 0,7 millió halálozást regisztrálnak világszerte. Az Egyesült Államokban 2019-re több mint 145 ezer új esetet és 51 ezer halálesetet prognosztizálnak, mivel a betegek 21%-ánál a betegség már csak késői stádiumban kerül felismerésre. A legtöbb halálesetet férfiaknál a tüdőrák, a prosztatarák és a kolorektális rák okozza, nőknél a tüdő-, az emlő-, és a kolorektális rák áll az első három helyen. A szakmai szervezetek többsége azt javasolja, hogy az átlagpopulációban 50 éves korban kezdődjön a vastagbélszűrés, a CRC szempontjából fokozott kockázatú személyeknek azonban ajánlottak a korábban megkezdett és gyakoribb szűrővizsgálatok. Ebbe a körbe tartoznak a személyes vagy a családi kórtörténetben szereplő előrehaladott adenómák vagy CRC-k, a személyes anamnézisben szereplő gyulladásos bélbetegség, illetve a herediter nonpolipózis kolorektális rák (HNPCC) vagy a genetikai polipózis szindrómák. A kolorektális rákban szenvedő betegek 3-5%-ánál mutatható ki HER2-pozitivitás, és jelenleg nem rendelkezünk kifejezetten HER2-pozitív kolorektális rákban javallott készítménnyel. A végbél- és vastagbélrákok döntő többsége egy rákmegelőző állapotból (polipból) alakul ki. Ez a folyamat több évig is eltarthat: ha a betegséget ebben a stádiumban fedezik fel, akkor szinte 100%-os a gyógyulás esélye. A polipok zöme véletlenszerűen fordul elő, de 2-3%-uk kialakulásánál örökletes tényezők is szerepet játszanak. A vastag- és végbéldaganatok csaknem mindegyike úgynevezett adenokarcinóma. Ezen kívül létezik még néhány további, ritkább típus is, mint például a primer kolorektális limfómák, a gasztrointesztinális sztromális tumorok (GIST), a leiomioszarkómák, a karcinoid tumorok és a melanómák.
A vastag- és a végbéldaganatok kezelése abban az esetben a legsikeresebb, ha a műtéti beavatkozással sikeresen eltávolítható a teljes daganat. A műtét mellett fontos szerep juthat a sugár- és kemoterápiának is, amelyek az utóbbi időben a célzott daganatellenes kezelésekkel helyettesíthetők vagy egészíthetők ki. Kiegészítő terápiaként a tápszeres kezelések is szóba jöhetnek. A végbél- és a béldaganatok terápiája eltér egymástól, mivel sugárterápiát főleg a végbélrák kezelésében alkalmaznak. A végbéldaganatok egyes eseteiben a sugárkezelés az operáció jó alternatíváját nyújthatja. A mérsékelten előrehaladott, korai stádiumban felismert végbéldaganatok ellátása során többnyire kemoterápiával kombinált sugárkezelést végeznek a műtét előtt, majd az operációt rendszerint újabb kemoterápiás ciklus(ok) követi(k). Az előrehaladott vastag- és végbéldaganatokat jellemzően kemoterápiával kezelik: ezekben az esetekben csak ritkábban kerül sor sugárkezelésre. A leggyakrabban használt szerek a kapecitabin, 5-fluorouracil, irinotekán, oxaliplatin, trifluridin/tipiracil. A kemoterápiát az esetek egy jelentős részében ma már célzott biológiai terápiákkal kombinálják: ezen kezelésmódok egyik típusa az érújdonképződés gátlása, amely ma már hazánkban is a standard és finanszírozott ellátások közé tartozik vastagbéldaganatok esetén. A kemoterápiával együttesen alkalmazott érújdonképződés-gátló kezelés ma már képes akár jelentősen is meghosszabbítani az áttétes vastagbélrákban szenvedő betegek túlélését. Egy másik, a vastag- és végbéldaganatok esetén is sikerrel alkalmazható célzott biológiai terápia a daganatsejtek felszínén található növekedési faktor receptor (EGFR) fehérjéjének gátlásán alapul. Az EGFR gátlókat kizárólag akkor érdemes alkalmazni, ha a beteg a KRAS fehérje vad (mutációtól mentes) típusát hordozza. Ha ugyanis a daganat a KRAS gén mutációja miatt alakult ki, akkor a hibás KRAS fehérje az EGFR fehérje gátlása mellett is a szaporodásra sarkalló biológiai jelet fogja továbbítani a sejtmag felé, és így hatástalan marad a kezelés. A vastagbélrák leggyakrabban a májban ad áttétet: korábban ezeket az áttéteket nem tudták kezelni, a mai célzott biológiai terápiák alkalmazásával azonban a májáttétek már olyan mértékben zsugoríthatóvá váltak, hogy általában lehetőség nyílik a sebészi eltávolításukra is.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Tucatinib (ONT-380) and Trastuzumab in Treating Patients With HER2+ Metastatic Colorectal Cancer
Seattle Genetics to Acquire Cascadian Therapeutics for $614M
