A 100.000 Genomes Project eddigi eredményei

A Nature Medicine folyóiratban január 11-én jelent meg a Queen Mary, University of London kutatóinak cikke, amelyben a 2012-ben indult 100.000 Genomes Project eddigi eredményeit foglalták össze.

Mi is az a 100.000 Genomes Project?

A brit kormány 2012 végén jelentette be az Egészségügyi Minisztérium által finanszírozott Genomics England (GE) megalapítását Cambridge székhellyel, és a projekt kezdetét. Ennek kiváltó oka az volt, hogy az Egyesült Királyságban csak 2021-ben 160 ezer rákos betegség eredetű halálesetet és 330 ezer új megbetegedést regisztráltak. A Sanger Institute szomszédságában egy vadonatúj épületet húztak fel, amely egy óriási szekvenáló laboratóriumként kezdte meg működését, és 2017-re 100 ezer ember teljes genomjának feltérképezését vállalta (WGS; whole genome sequencing). Ez akkor szinte lehetetlen célnak tűnt, mivel sem a szekvenálási technológia, sem az adattárolás, sem az adatfeldolgozás nem állt azon a szinten, hogy ezt a célt el lehessen érni. A projekt érdekessége pont ebben rejlett: különböző trendek alapján már a tervezés során számoltak azzal, hogy mire a projektcélt el kellene érni, már rendelkezésre fognak állni azok a technológiák, amelyek képesek lesznek a kívánt sebességgel szekvenálni és az adatokat tárolni. Csak néhány példa a kihívásokra: egyetlen ember 3,2 milliárd bázispárt tartalmazó genomja 100 GB adatmennyiséget jelent, ezért nyilatkozott úgy Sir John Chisholm, a GE elnöke, hogy „We are always working at the edge of known science”, azaz a projektben mindig a jelenlegi tudományos ismeretek határmezsgyéjén dolgoznak. A projektben nem csak a rákos megbetegedésekre, hanem a ritka vagy ultra-ritka genetikai eredetű betegségekre is külön figyelmet fordítottak, és nagyon ügyeltek arra, hogy az egyes betegek komplett genetikai adatait csak azok beleegyezésével és anonim módon rögzíthessék - ez nagyon érdekes problémákat vetett fel az ultra-ritka betegségek esetében.

A projekt már 2016-ban is hozott olyan eredményeket, amelyekre korábban nem is számítottak, elsősorban az ultra-ritka betegségek területén. Például egy 5 hónapos korában elhunyt, fejlődésben súlyosan visszamaradt kislány genomjának elemzésekor kiderült, hogy állapotát a TCN2 gén hibás működése, azaz a transzkobalamin-2 hiány okozta. Bár a diagnózis post mortem született, mégsem volt hiábavaló, mert a kislány édesanyja egy éven belül ismét várandós lett, és a következő gyermek is örökölte a TCN2-mutációt - csakhogy ekkor az orvosok már fel voltak erre készülve, és az azonnal megkezdett B12-vitamin pótlásnak köszönhetően egy teljesen egészségesen fejlődő gyermeknek örvendhettek a szülők.

A projekt eddigi eredményei az onkológia területén

Az ultra-ritka betegségek szűrése és genetikai okainak meghatározása mellett a projekt igazán hangsúlyos területe az onkológia lett, és a most megjelent cikkben a kutatók arról számoltak be, hogy a daganatos betegségben szenvedők egészségügyi adatainak a teljesgenom-szekvenciával történő összehasonlítása, kombinálása hogyan segítheti az orvosokat abban, hogy személyre szabott ellátást nyújtsanak betegeiknek.

Az eddigi legnagyobb eredmény, hogy a WGS-adatok összekapcsolása a valós klinikai adatokkal olyan változásokat azonosíthat a rákos sejt DNS-ében, amelyek relevánsak lehetnek az egyes betegek ellátása szempontjából, például segíthetnek meghatározni, hogy a rákbetegségük alapján milyen kezelés lehet a leghatékonyabb számukra. A mostani cikkben ezért a Genomics England, az NHS England, a Queen Mary University of London, a Guy's and St. Thomas' NHS Foundation Trust és a University of Westminster kutatói által alapított konzorcium a 100,000 Genomes Project több mint 13 ezer rákos betegségben szenvedő résztvevőtől gyűjtött, több mint 30 típusú szolid tumorra vonatkozó adatait elemezte. A genomikai adatoknak a résztvevőkről 5 év alatt gyűjtött rutin klinikai adatokkal - például a kórházi látogatásokkal és a kapott kezelés típusával - együtt történő vizsgálatával a kutatók képesek voltak felfedni a daganatos megbetegedések olyan specifikus genetikai változásait, amelyek a jobb vagy rosszabb túlélési arányokkal és a kezelt betegség jobb kimenetelével hozhatók összefüggésbe. A WGS-adatok átfogó képet adnak a tumor genetikai jellemzőiről, mivel egyetlen teszt segítségével több különböző genetikai változást is képes kimutatni, ezért a projekt működése során eddig eltelt időszakban az alábbi eredmények születtek (a teljesség igénye nélkül):

• Az agydaganatok több mint 90%-a, valamint a vastagbél- és tüdőrákok több mint 50%-a mutatott olyan genetikai változásokat, amelyek befolyásolhatják a betegek kezelését, irányadóak lehetnek a műtéttel vagy az esetlegesen szükséges konkrét kezelésekkel kapcsolatos döntések meghozatalában.
• A szarkómák több mint 10%-ánál nagyobb DNS-változásokat, úgynevezett strukturális variánsokat azonosítottak, amelyek hatással lehetnek a klinikai ellátásra és kezelésre.
• A petefészekrákok több mint 10%-ánál a tanulmány olyan öröklött kockázatokat mutatott ki, amelyek döntő jelentőségűek a klinikai ellátás szempontjából.

Az elemzés több rákos megbetegedést érintő mintázatot is feltárt, és olyan különböző típusú genetikai változást azonosított, amelyek magyarázatot adhatnak a kezelésre adott válaszra, vagy előre jelezhetik a betegség lehetséges kimenetelét. Az eredmények együttesen azt mutatják, hogy a genomikai és a klinikai adatok kombinációja rendkívül értékes eszköz ahhoz, hogy az egészségügyi szakemberek a legjobb kezelési döntéseket hozhassák meg.

A WGS lehetővé teszi az orvosok és a kutatók számára, hogy egyetlen teszt segítségével leolvassák valakinek a teljes genomját. A rákos betegek esetében ez a technika használható arra, hogy a daganatból származó DNS-t össze lehessen hasonlítani az egészséges szövetekben található DNS-sel - egyetlen ilyen, csak a különbségeket tartalmazó adathalmaz mérete 4-5 GB között van, azaz kb. egy teljes DVD-lemezre férne fel.

A projekt egészségügyi ellátórendszerre gyakorolt hatásai

A projekt megteremtette az alapokat ahhoz, hogy a brit NHS az első olyan nemzeti egészségügyi rendszer legyen, amely a rutinellátás részeként kínálja a WGS-t az NHS Genomic Medicine Service-en keresztül. A mostani cikkben közölt eredmények a projekt nemzeti egészségügyi infrastruktúrába való beillesztésének népegészségügyi hasznosságára, értékére mutatnak rá.

Dr. Nirupa Murugaesu, a Genomics England rákgenomikai osztályának vezetője a következőket mondta: “Ez a tanulmány fontos mérföldkő a genomikai orvoslásban. Kezdjük megvalósítani a precíziós onkológia ígéretét, amelyet tíz évvel ezelőtt, a projekt elindításakor vizionáltak az optimisták. Bemutattuk, hogy a rákgenomika hogyan illeszthető be a daganatos megbetegedések általános ellátási rendszerébe az egész nemzeti egészségügyi rendszerben, és hogy ez milyen előnyökkel járhat a betegek számára. A hosszú távú klinikai adatoknak a genomikai adatokkal párhuzamos gyűjtésével a tanulmány egy olyan, a maga nemében egyedülálló erőforrást hozott létre a klinikusok számára, amely lehetővé teszi a lehetséges kimenetelek jobb előrejelzését és a kezelések testre szabását, ez pedig képessé teszi az orvosokat arra, hogy hatékonyabban tájékoztassák, felkészítsék a betegeket.” - tette hozzá.

Sir Mark Caulfield professzor, a londoni Queen Mary Egyetem igazgatóhelyettese hozzátette: „Ez a tanulmány megmutatja, hogyan alakíthatjuk át a rákbetegek ellátását az „egy megoldás mindenkinek” megközelítésről precíziós egészségügyi ellátássá, és meghatározza azokat a specifikus genomikus jeleket, amelyek előre képesek jelezni a kezelésre adott válasz és kimenetelek valószínűségét – ez pedig bevezetheti a teljes genomok szélesebb körű használatát a rákbetegek egészségügyi rendszerben történő ellátásában.”

Dr. Alona Sosinsky, a Genomics England rákkutatási tudományos igazgatója megjegyezte: „A 100,000 Genomes Project megnyitotta az utat a teljesgenom-szekvenáláshoz az onkológia területén. Ez a technológia korábban ismeretlen lehetőségeket nyit a precíziós onkológia előtt, ráadásul óriási genomikai kohorszunk a központilag gyűjtött klinikai adatokkal együtt gazdag adathalmazt biztosít a további alap- és transzlációs kutatások számára is.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Large study supports use of whole genome sequencing in standard cancer care

Insights for precision oncology from the integration of genomic and clinical data of 13,880 tumors from the 100,000 Genomes Cancer Programme

Irodalmi hivatkozás:

Insights for precision oncology from the integration of genomic and clinical data of 13,880 tumors from the 100,000 Genomes Cancer Programme, Nature Medicine (2024). DOI: 10.1038/s41591-023-02682-0