CRISPR módszerrel a myeloma multiplex sebezhetőségének nyomában

A Dana-Farber Cancer Institute kutatói a Nature Cancer folyóiratban megjelent cikkükben arról számoltak be, hogy CRISPR eljárással 116 olyan gént sikerült azonosítaniuk, amelyek molekuláris sérülékenységet jelentenek a myeloma multiplex (MM) kialakulása és progressziója szempontjából, vagyis potenciális gyógyszercélpontok lehetnek egy későbbi terápia kifejlesztése során. A plazmasejteket, azaz a szervezet antitesteket termelő sejtjeit érintő, jelenleg gyógyíthatatlan vérráktípus sebezhető pontjainak azonosítása érdekében a kutatócsoport a myeloma multiplexből származó sejtvonalakat és egyéb, nem myeloma multiplexes tumortípusok nagy gyűjteményét vizsgálta. A CRISPR eljárás segítségével hosszadalmas munkával, egyenként kapcsoltak ki géneket az egyes tumor-sejtvonalakban, így olyan géneket tudtak azonosítani, amelyek nélkülözhetetlenek a myeloma multiplex daganatsejtek túléléséhez, viszont sokkal kevésbé bizonyultak fontosnak a más vonalakból származó rákos sejtek fejlődése, túlélése szempontjából.

Miközben az azonosításra került, összesen 116 gén a MM terápiájának egy sor lehetséges célpontjára mutat rá, a célzott terápiákhoz általában más megközelítést is javasolnak - olyat, amelyben a terápiák azokat az egyedi funkcionális sebezhetőségeket veszik célba, amelyek megkülönböztetik az egyes ráktípusokat az összes többitől, függetlenül attól, hogy ezeket a sebezhetőségeket genetikai mutációk okozzák-e vagy sem.

"Nagyon izgalmas, hogy ilyen sok új, illetve eddig alulértékelt gyógyszercélpont-jelöltet találtunk" - nyilatkozta Dr. Constantine Mitsiades, a Dana-Farber Intézet kutatója, a vizsgálat vezetője.

Az egyik ráktípust a másiktól megkülönböztető funkcionális sebezhetőségek meghatározása

Közel két évtizede a gyógyszercélpont-jelöltek felfedezésének akkor domináns megközelítése a mutálódott vagy felülexpresszált gének keresése volt, amelyek egy adott ráktípushoz kapcsolódnak. Az ilyen eljárásokban a daganatsejtekben található géneket az egészséges, normál sejtek génjeivel hasonlították össze, és már ez a megközelítés olyan célzott onkológiai terápiák kifejlesztéséhez vezetett, amelyek azóta számos beteg javára váltak. A Dana-Farber Intézet mostani vizsgálatában viszont a kutatók arra törekedtek, hogy a myeloma multiplexet más rákos megbetegedésektől megkülönböztető funkcionális sebezhetőségeket találjanak, azaz nem egészséges sejtekkel, hanem más típusú daganatokkal végeztek összehasonlítást - ehhez nem volt szükség mutációkra vagy elváltozásokra.

"Ez a tanulmány hangsúlyozza, hogy egyes gének mennyire szelektíven kritikusak a myeloma sejtek számára" - magyarázta Mitsiades. "Ha egy gén kikapcsolása fontos károsodást okoz a myeloma multiplex sejtekben, de az összes vagy a legtöbb más sejttípusban nem, akkor valami nagyon fontosat találtunk."

A kutatócsoport többféle analitikai eszközre támaszkodott, hogy leszűkítse az MM számára kulcsfontosságú gének listáját. A végleges, 116 elemű lista olyan géneket tartalmaz, amelyek olyan molekulákat állítanak elő, amelyek azt szabályozzák, hogy mely gének aktiválódnak, illetve, hogy hogyan választódnak ki a fehérjék a plazmasejtekben. A listán sok más olyan gén is szerepel, amelyeket korábban nem tekintettek fontosnak a myeloma multiplex vagy a legtöbb más rákos megbetegedés fejlődése, túlélése szempontjából. A kutatócsoport állati modellszervezetekben is igazolta, hogy ezen gének nagy többsége nélkülözhetetlen a myeloma multiplex sejtjeinek számára.

Az új terápiás célpontok felfedezésének ez a megközelítése, amelyet a Dana Farber Intézet munkatársai az MIT és a Harvard Broad Institute kutatóival együttműködésben végeztek, a korábbi vizsgálatokhoz képest szinte teljesen új és egyedülálló módon azonosította a myeloma multiplex potenciális molekuláris sebezhetőségeit. Például a most azonosított 116 gén közül a myeloma multiplex kialakulásához hozzájáruló mutációk vagy elváltozások keresését célzó korábbi vizsgálatokban csak néhányat sikerült megtalálni. Mitsiades szerint "ahelyett, hogy a gyakrabban mutálódó vagy felülexpresszált géneket vettük célba, olyan molekuláris célpontokban gondolkodtunk, amelyek funkcionális szempontból a lehető legfontosabbak az adott ráktípus esetében".

A tanulmányban azonosított gének közül néhány már ismert gyógyszercélpont volt a myeloma multiplex terápiájában. A betegség kezelésére szolgáló talidomid (és a belőle származó gyógyszerek) például lebontja az IKZF3 és IKZF1 gének által termelt fehérjéket, amit tíz évvel ezelőtt fedezett fel a tanulmány társszerzőjeként feltüntetett Benjamin L. Ebert és a Nobel-díjas William G. Kaelin, a Harvard Medical School és a Dana-Farber Rákkutató Intézet. Ez a két gén is szerepelt Mitsiades listáján.

"Megnyugtató volt, hogy olyan molekulák, amelyek már ismertek, mint a myeloma multiplex fontos terápiás célpontjai, de a legtöbb más rákos megbetegedés esetében nem, a mi vizsgálatainkban a myeloma preferált gyógyszercélpontjaiként jelentek meg" - nyilatkozta Mitsiades. "Ez erőteljesen alátámasztotta az általunk azonosított többi gén funkcionális szerepének hitelességét."

Azok a hatóanyagok, amelyek olyan molekulákat céloznak meg, amelyek a myeloma multiplex esetében kulcsfontosságúak, de a legtöbb más ráktípus esetében nem, előnyösek abból a szempontból, hogy minden bizonnyal kevésbé károsítják az egészséges szöveteket, ami csökkenti a súlyos mellékhatások kockázatát. A másik óriási előny, hogy széles betegpopulációban hatásosnak bizonyulhatnak, mivel a tumorsejteknek nem kell bizonyos mutációval rendelkezniük ahhoz, hogy reagáljanak az ilyen kezelésekre.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

CRISPR studies identify many promising therapeutic targets for multiple myeloma

Genome-scale functional genomics identify genes preferentially essential for multiple myeloma cells compared to other neoplasias

Irodalmi hivatkozás:

Ricardo de Matos Simoes et al, Genome-scale functional genomics identify genes preferentially essential for multiple myeloma cells compared to other neoplasias, Nature Cancer (2023).