Univerzális rákgyógyszer génmanipulálással?

A Science folyóiratban június 6-án jelent meg a Yale Egyetem kutatóinak cikke, amelyben egy univerzális rákgyógyszer kifejlesztésének elméleti alapjait vázolják fel. Az emberi test sejtjeinek 99,9%-a 23 pár kromoszómát tartalmaz, és nagyon ritka kivételnek számítanak azok a sejtek, amelyekben egy extra kromoszóma is megfigyelhető, ez az úgynevezett aneuploidia jelensége. Csaknem 100 éve ismert azonban, hogy a rákos sejtek majdnem mindegyike aneuploid. A Yale kutatói mostani tanulmányukban azt fedezték fel, hogy a ráksejtek extra kromoszómája igen nagy mértékben felelős a daganatok burjánzásáért, a ráksejtek növekedéséért, kontrollálatlan osztódásáért.

A kutatást vezető Dr. Jason Sheltzer szerint “hosszú ideje láttuk ugyan az aneuploidia jelenségét, de nem voltunk képesek kihasználni, manipulálni azt. Egyszerűen nem voltak meg hozzá a szükséges eszközeink. Ebben a vizsgálatban azonban CRISPR génszerkesztési technikával egy olyan új megközelítést dolgoztunk ki, amellyel képesek vagyunk teljes kromoszómákat eliminálni a rákos sejtekből, ami egy fontos technikai előrelépés. Az aneuploid kromoszómák ilyen módon történő manipulálásával képesek leszünk pontosabban megérteni azt, hogy mi a szerepük.”

Az új módszert a kutatók a ‘Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting’, azaz ReDACT névre keresztelték el, és a vizsgálatok során az aneuploidia jelenségét kihasználva melanóma, gyomorrák és petefészekrák sejtvonalakon végeztek kezeléseket. Egészen pontosan a CRISPR alapú ReDACT módszerrel a humán 1. kromoszóma hosszú szakaszának (a “q karnak) az abnormális, harmadik másolatát távolították el, amely számos ráktípusban fontos szerepet játszik a betegség korai kifejlődésében és progressziójában.

“Amikor a beavatkozással ezeknek a rákos sejteknek a genomjából eliminiáltuk az aneuploidiát, nagy mértékben csökkent a sejtek malignus potenciálja, és elvesztették tumorképző képességüket” - számolt be az eredményekről Sheltzer. Ezen megfigyelések alapján a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a ráksejteknél “aneuploidia addikció” lehet jelen - ez az elnevezés utalás egy korábbi kutatásra, amelyből a híressé vált “onkogén addikció” teória származik - ennek alapja az a megfigyelés volt, hogy az egészséges sejteket rákos sejtekké alakító onkogének eltávolításával megszüntethető a tumorképző képesség.

Az 1q kromoszóma extra másolatának közelebbi vizsgálata során a kutatók kimutatták, hogy a rákos sejtek növekedését több gén stimulálja, egyszerűen azért, mert felülreprezentáltak lesznek: a szokásos kettő helyett immár három kromoszóma kódolja őket. A jó hír viszont az, hogy ez a felülreprezentáltság egyben olyan potenciális sérülékenységet, akár “gyógyszercélpontot” is jelenthet, amit a kutatók és a gyógyszerfejlesztők kihasználhatnak a daganatos betegségek aneuploidián keresztüli támadásában.

Korábbi kutatások már kimutatták, hogy az 1. kromoszómán kódolt UCK2 nevű génre szükség van bizonyos gyógyszerek aktiválásához. Az új tanulmányban Sheltzer és munkatársai azt találták, hogy ha az UCK2 felülexpresszált, az 1. kromoszóma egy plusz kópiájával rendelkező sejtek érzékenyebbek ezekre a gyógyszerekre, mint a csak két példánnyal rendelkező sejtek.

Megfigyelték továbbá, hogy ez az érzékenység azt jelenti, hogy a gyógyszerek képesek a sejtek evolúcióját az aneuploidiával ellentétes irányba terelni, lehetővé téve egy normális kromoszómaszámú sejtpopuláció kialakulását, ezáltal a tumorképző potenciál csökkentését. Amikor a kutatók egy 20%-ban aneuploid sejteket és 80%-ban normál kromoszómaszámú sejteket tartalmazó keveréket hoztak létre, az aneuploid sejtek átvették az uralmat: kilenc nap elteltével a keverék 75%-át már aneuploid sejtek alkották. Amikor azonban a kutatók a 20%-os aneuploid keveréket egy UCK2-dependens gyógyszerrel kezelték, az aneuploid sejtek kilenc nappal később már csak a keverék 4%-át tették ki.

"Ezek az eredmények azt sugallják számunkra, hogy az aneuploidia potenciális terápiás célpontként alkalmazható többféle ráktípus kezelésében" - mondta Sheltzer. "Majdnem minden rákos megbetegedés aneuploid, így, ha találunk valamilyen jó módszert arra, hogy szelektíven célozzuk meg ezeket az aneuploid sejteket, az azt jelentheti, hogy közben csak minimális hatást fogunk gyakorolni a normális, nem rákos szövetekre.""

A megközelítés klinikai vizsgálatokban történő teszteléséig még hosszú az út. A Yale Egyetem kutatói egyelőre állati modellszervezeteken fogják alkalmazni a módszert, ahol további gyógyszereket értékelnek majd, és ezt követően lehet gyógyszergyártó cégekkel együttműködve megtenni az első lépéseket a klinikai vizsgálatok indítása felé.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Eliminating extra chromosomes in cancer cells prevents tumor growth, new study reveals

Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers

Irodalmi hivatkozás:

Vishruth Girish et al, Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers, Science (2023). DOI: 10.1126/science.adg4521. www.science.org/doi/10.1126/science.adg4521