A bipoláris zavar genetikai okainak feltérképezése

A Nature Neuroscience folyóiratban június 25-én jelent meg az Icahn School of Medicine at Mount Sinai (New York) kutatóinak tanulmánya, amelyben a bipoláris zavar genetikai hátterének feltárásában értek el új eredményeket.

A bipoláris zavart extrém hangulatváltozások jellemzik, depressziós és mániás epizódok váltakozásával. Korábbi kutatások szerint a bipoláris zavar erős genetikai komponenssel rendelkezik, és az egyik leginkább öröklődő pszichiátriai rendellenesség. Annak érdekében, hogy pontosabban feltárják azokat a genetikai tényezőket, amelyek növelik a mentális rendellenesség kialakulásának kockázatát, a mostani vizsgálatban idegtudósok és genetikusok különböző genomszintű asszociációs vizsgálatokat (GWAS; genome-wide association studies) végeztek. Ezek lényegében olyan tanulmányok, amelyek célja a bipoláris zavar kialakulásának fokozott kockázatával összefüggő emberi genom specifikus régióinak, az úgynevezett bipoláris kockázati lókuszoknak az azonosítása.

Bár a korábbi munkák során már számos ilyen régiót azonosítottak, a zavart ok-okozati módon kiváltó egypontos nukleotid polimorfizmusok (SNP-k; ejtsd: sznip-ek) nagyrészt ismeretlenek. Ezek lényegében olyan genetikai variánsok, amelyek meghatározó mértékben járulnak  hozzá a bipoláris zavar kockázatának fokozódásához, és nem csupán ráutaló markerek.

A mostani vizsgálatban a közölt eredményeket különböző statisztikai és úgynevezett „finom térképezési” (fine-mapping) technikák alkalmazásával, nagy genetikai adathalmazok elemzésével nyerték.

“Ez a munka a bipoláris zavar genetikai hátterének tisztázására irányuló hosszú távú erőfeszítések eredményeként jöhetett létre” – nyilatkozta Maria Koromina, a cikk első szerzője. “Bár a korábbi genomszintű asszociációs vizsgálatok már azonosítottak 64 olyan genomrégiót, amelyek a bipoláris zavarral összefüggésbe hozhatók, az ok-okozati hatást kifejtő variánsok és gének gyakran ismeretlenek maradnak. Ezért tanulmányunk elsődleges célja az volt, hogy pontosan meghatározzuk a bipoláris zavar kialakulásának kockázatát növelő valószínűsíthető ok-okozati SNP-ket, valamint az azokhoz kapcsolódó géneket. Ezért kifejezetten a Psychiatric Genomics Consortium (PGC) által gyűjtött adatokat elemeztük. A PGC egy 2007-ben létrehozott nagyszabású nemzetközi együttműködés, amely genetikai és orvosi adatokat gyűjt több ezer európai származású, mentális egészségügyi zavarokkal diagnosztizált személytől, valamint mentális egészségügyi problémákkal nem küzdő egyénektől. A bipoláris zavar kockázatához hozzájáruló genetikai variánsok vizsgálatához finom térképezési módszereket alkalmaztunk összesen 41 917 bipoláris zavarral diagnosztizált és 371 549 európai származású kontrollszemély GWAS-adataira”.

“Ezután ezeket az eredményeket integráltuk az agysejt-típusokra jellemző epigenomikus adatokkal és különböző kvantitatív tulajdonságok lokuszaival (QTL; quantitative trait loci), hogy megértsük, hogyan befolyásolják a genetikai variánsok a génexpressziót, a splicinget vagy a metilációt. Ez a kombinált megközelítés lehetővé tette számunkra, hogy prioritással kezeljük azokat a genetikai variánsokat, amelyek nagyobb valószínűséggel járulnak hozzá a bipoláris zavar kockázatához, és nagyobb bizonyossággal rendeljük őket a jelölt génekhez.”

Koromina és munkatársai finom térképezési módszerükkel képesek voltak leszűkíteni a korábbi tanulmányokban azonosított számos genomrégiót, és végül 17 olyan SNP-et fedeztek fel, amelyek nagy valószínűséggel összefüggésbe hozhatók a betegség kialakulásának nagyobb kockázatával. Ezenkívül ezeket az SNP-eket olyan specifikus génekhez kapcsolták, amelyekről ismert, hogy részt vesznek az agy fejlődésének és a neuronok közötti kommunikációnak a szabályozásában.

“Sikerült több, valószínűsíthetően ok-okozati variánst azonosítanunk, és össze is kapcsolnunk azokat az agy fejlődésében és a szinaptikus jelátvitelben bizonyítottan szerepet játszó génekkel, köztük az SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A és FURIN génekkel” – összegzett Koromina.

“Érdemes megjegyezni, hogy három gén a bélsejtekben is magas expressziót mutat, ami alátámasztja a mikrobiom-bél–agy tengely és a bipoláris zavar közötti genetikai kapcsolatot. Azt is kimutattuk, hogy a finom térképezés hatásának integrálása a poligénes kockázati pontszámokba (PRS; polygenic risk scores) javította azok prediktív pontosságát.”

A Koromina és kutatócsoportja által összegyűjtött eredmények tovább javítják a bipoláris zavar és annak genetikai alapjainak megértését. A kutatók remélik, hogy munkájuk további, az általuk felfedezett genetikai variánsokra összpontosító tanulmányokhoz ad inspirációt. A jövőben erőfeszítéseik hozzájárulhatnak olyan terápiás beavatkozások kidolgozásához is, amelyek figyelembe veszik az egyes betegek egyedi genetikai profilját.

“A jövőbeli kutatások a legfontosabb gének és variánsok funkcionális validálására összpontosíthatnak majd olyan modellek felhasználásával, mint a CRISPR-szerkesztett idegsejtek és agyi organoidok” – tekintett a jövőbe Koromina. “Ezek a vizsgálatok segítenek majd pontosan feltárni, hogy ezek a variánsok hogyan befolyásolják a génregulációt és az idegfunkciókat. Végső célunk, hogy ezeknek a genetikai ismereteknek az alkalmazásával személyre szabott terápiás stratégiákat alakíthassunk ki.”

 Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Genetic variants linked with higher risk of developing bipolar disorder

Identification and validation of poly-metabolite scores for diets high in ultra-processed food: An observational study and post-hoc randomized controlled crossover-feeding trial

Irodalmi hivatkozás:

Maria Koromina et al, Fine-mapping genomic loci refines bipolar disorder risk genes, Nature Neuroscience (2025). DOI: 10.1038/s41593-025-01998-z.