A dolutegravir lehetséges magzatkárosító hatása
A dolutegravirt szedő HIV-fertőzött nők körében egy vizsgálat szerint magasabb volt a nyitott gerinccel született gyermekek aránya.
Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) azt javasolja az egészségügyi ellátásban dolgozók részére, hogy hívják fel a HIV-fertőzött fogamzóképes korú nők figyelmét a dolutegravir előnyeire és kockázataira, és fontolják meg egyéb, dolutegravirt nem tartalmazó antiretrovirális készítmények szedését. A dolutegravirt tartalmazó gyógyszerek szedésének megkezdése előtt végezzenek terhességi vizsgálatot, a készítmény szedése során pedig használjanak hatásos fogamzásgátló eszközöket. Azok a nők, akik már szedik a készítményt, semmiképp ne hagyják abba a gyógyszer szedését anélkül, hogy orvosukkal konzultáltak volna, mivel a gyógyszer szedésének abbahagyása súlyosbíthatja a fertőzést. Az FDA a dolutegravirt tartalmazó első készítményt (Tivicay, GlaxoSmithKline) 2013-ban engedélyezte, de azóta már fix adagú kombinációban is kapható lamivudinnal és abakavirral (Triumeq, ViiV Healthcare), valamint rilpivirinnel (Juluca, ViiV Healthcare).
A figyelmeztetést egy Botswanában végzett vizsgálat adataira hivatkozva adta ki az FDA, melyben több mint 11 ezer HIV-fertőzött nőt figyeltek meg. Dolutegravirt tartalmazó készítményt 426 nő szedett teherbe esése idején, közülük 4 (0,9%) gyermeke született nyitott gerinccel, ami jóval magasabb arány összehasonlítva az egyéb HIV elleni gyógyszereket kapó nőkkel (14 eset a 11173 esetből, azaz 0,1%).
Úgy tűnik, a kockázat magasabb azon nők esetében, akik a dolutegravirt a fogamzás idején, vagy korán, az első trimeszter idején szedik, mivel ebben az időszakban alakulnak ki a gerincvelővel és aggyal kapcsolatos képletek. Nem jelentettek velőcsővel kapcsolatos elváltozásokat, problémákat olyan nőknél, akik terhességük későbbi időpontjában kezdték csak meg a hatóanyagot tartalmazó készítmény szedését.
Hasonló figyelmeztetést adott ki az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) is. A hatóság azt javasolja, hogy a dolutegravirt szedő, terhességük első trimeszterében levő nők esetében egy alternatív HIV elleni terápiára kell váltani, amennyiben ez lehetséges. Továbbá a hatóanyagot tartalmazó készítményt ne írják fel gyermeket tervező HIV-fertőzött nőknek, a gyógyszert szedő betegeknél pedig kötelező a fogamzásgátlás. Az EMA egyelőre várja a végső vizsgálati eredmények értékelését, és ajánlásait majd csak ezt követően teszi publikussá – egyelőre érdekes, hogy sem a reproduktív toxikológiai vizsgálatok, sem az Antiretrovirális Terhességi Adatbank, sem a klinikai vizsgálatok, sem a posztmarketing eredmények nem mutattak megnövekedett velőcső-fejlődési rendellenességekkel kapcsolatos kockázatot. A dolutegravir forgalmazását az EMA 2014-ben engedélyezte, és jóváhagyta a lamivudinnal és abakavirrel kombinált készítményt is, idén márciusban pedig pozitívan véleményezte a rilpivirinnel kombinációban történő alkalmazást.
A gyógyszerről és a hatóanyagról
A Tivicay hatóanyaga, a dolutegravir egy integráz inhibitor. Ez egy antivirális gyógyszer, amely gátolja az úgynevezett integráz enzimet, amelyre szüksége van a HIV vírusnak, hogy a szervezetben új másolatokat készítsen magáról. Ha más gyógyszerekkel együtt adják, a Tivicay hozzájárul a HIV terjedésének megakadályozásához és a vérben található vírusok számának alacsony szinten tartásához. A Tivicay nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést vagy az AIDS-et, de késleltetheti az immunrendszer károsodását, valamint az AIDS-hez társuló fertőzések és betegségek kialakulását.
A Tivicay HIV-1 elleni hatásosságát négy fő vizsgálatban igazolták felnőtteknél. Minden vizsgálatban a hatásosság fő mértéke a válaszarány volt, amely azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a vérben található vírusok száma (vírusterhelés) milliliterenként 50 HIV-1 RNS kópia alá csökkent.
Két vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akiket korábban nem kezeltek a HIV fertőzés miatt:
• Az egyikben, amelyben 822 beteg vett részt, napi egy tabletta Tivicay-t hasonlítottak össze raltegravirral (egy másik integráz inhibitor), mindkettőt két másik, eltérő osztályba tartozó (úgynevezett nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok, más néven NRTI) HIV-ellenes gyógyszerrel kombinálták: 48 hetes kezelést követően a Tivicay-t szedő betegek 88%-a (411 beteg közül 361) és a raltegravirt szedő betegek 85%-a (411 beteg közül 351) reagált.
• A második vizsgálatban 833 beteg vett részt, akik Tivicay és két másik NRTI szer kombinációját vagy egy ettől eltérő, három gyógyszerből álló, integráz inhibitort nem tartalmazó kombinációt (Atripla) kaptak. 48 hét elteltével a válaszarány a Tivicay-alapú kezelés esetében 88% (414 beteg közül 364), az Atripla esetében pedig 81% (419 beteg közül 338) volt.
Két másik vizsgálat a Tivicay hatásosságát olyan betegeknél elemezte, akiknél a korábbi HIV-ellenes kezelés hatása megszűnt:
• Az elsőben 715 beteg vett részt, akiknél a korábbi kezelés nem tartalmazott integráz inhibitort, és ezért a fertőzés várhatóan nem volt rezisztens erre a gyógyszerosztályra. A betegeket HIV-ellenes gyógyszerek kombinációjával kezelték, amely Tivicay-t vagy raltegravirt tartalmazott. 48 hét elteltével a válaszarány a Tivicay-alapú kezelésben részesülő betegek esetében 71% volt, míg a raltegravir-alapú kezelés esetén 64%.
• A korábban kezelt betegekkel végzett második vizsgálatban 183 olyan beteg vett részt, akiknél a fertőzés rezisztens volt a korábbi kezelésre, amely tartalmazott integráz inhibitort (vagyis a fertőzés számos gyógyszerosztályra rezisztenciát mutatott, beleértve a korábbi integráz inhibitorokat): az egyéb kezelés kiegészítése napi kétszeri Tivicay-jal 24 hetes kezelést követően 69%-os válaszarányt eredményezett.
A Tivicay leggyakoribb mellékhatásai
A Tivicay leggyakoribb mellékhatásai (10 beteg közül több mint 1-nél jelentkezhet) a hányinger, hasmenés és fejfájás. A jelentett súlyosabb mellékhatások közé tartozik a nem gyakori, de súlyos túlérzékenységi (allergiás) reakció, amely kiütéssel, valamint a májra gyakorolt lehetséges hatásokkal jár. A Tivicay nem adható együtt dofetiliddel, amely szívritmuszavarok kezelésére szolgáló gyógyszer, mivel súlyos mellékhatások alakulhatnak ki. Továbbá bizonyos gyógyszerek egyidejű szedése esetén szükség lehet a Tivicay dózisának módosítására.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
