Az efruxifermin csökkenti a májfibrózist

Az efruxifermin napi egyszeri, 50 mg-os adagja 96 hét alatt csökkentette a fibrózist a metabolikus diszfunkcióval társuló steatohepatitis (MASH) miatt kompenzált cirrózisban szenvedő betegeknél a placebóval összehasonlítva, de a 2b fázisú SYMMETRY vizsgálat eredményei szerint 36 hét alatt (elsődleges végpont) nem volt jelentős fibrózis csökkentő hatása.

Az efruxifermin egy hosszú hatású, kétértékű fibroblaszt növekedési faktor 21 analóg. A 96 hetes kezelés során a betegek statisztikailag szignifikáns 29%-ánál legalább egy fibrózis fokozatban javulás következett be MASH-rosszabbodás nélkül (másodlagos végpont), szemben a placebót kapott betegek 11%-ával.

Az eredmények a MASH-hoz kapcsolódó szövettani leletek, a májkárosodás és a fibrózis nem invazív markerei, valamint a glükóz- és lipidanyagcsere markerei tekintetében is javulást mutattak 96 hét alatt. Most az efruxifermin 50 mg-os adagjának hatását figyelik a 3. fázisú vizsgálat során.

Mazen Noureddin (Houston Methodist Hospital, Texas) az eredményeket az European Association for the Study of the Liver (EASL) 2025-ös amszterdami kongresszusán ismertette és egyidejűleg megjelent a The New England Journal of Medicine című orvosi folyóiratban.

Az eredmények jelentőségét aláhúzza, hogy először mutattak ki „jelentős, példátlan javulást fibrózisban” a kezelés hatására. A fibrózis szövettani javulását a májkárosodást és a májfunkciót vizsgáló nem invazív tesztek is alátámasztották, ami arra utal, hogy a máj egészségét az efruxifermin fenntartja vagy enyhén javítja a placebóhoz képest.

Annak ellenére, hogy a májelégtelenség és a transzplantáció egyik fő oka, jelenleg nincsenek olyan engedélyezett terápiák, amelyek visszafordítanák a fibrózist a MASH-hoz kapcsolódó májzsugorban. Az efruxifermin antifibrotikus hatást mutatott a kevésbé előrehaladott betegségben (F2-F3 fibrózis) szenvedőkkel végzett korábbi vizsgálatokban. Most ez a 2b fázisú, randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálat az efruxifermin hatékonyságát és biztonságosságát mutatja MASH-ban szenvedő betegeknél, akiknél biopsziával igazoltan kompenzált cirrózis volt a 4. fázisú fibrózisban.

A SYMMETRY vizsgálatot 45 helyszínen végezték az Egyesült Államokban, Mexikóban és Puerto Ricóban. A vizsgálatba 181 felnőttet vontak be, akiknek biopsziával igazoltan kompenzált cirrózisa volt MASH miatt (Child-Pugh A), és akiknek 80%-a cukorbetegségben és elhízásban szenvedett. A betegeknél magas volt a májdekompenzáció kockázata.

A résztvevők 18-75 évesek voltak, a máj szövettani jellemzői megfeleltek a MASH-nak, és kompenzált cirrózisuk volt (4. stádiumú fibrózis, 5 vagy 6-os Child-Pugh pontszámmal). Emellett 2-es típusú cukorbetegek voltak vagy a metabolikus szindróma két komponense (elhízás, diszlipidémia, magas vérnyomás, emelkedett éhomi glükózszint) is megtalálható volt esetükben. A betegek körülbelül 80%-ának volt biopsziával igazolt MASH-ja.

A vizsgálatban részt vevők heti rendszerességgel kaptak szubkután efruxifermint (28 mg vagy 50 mg) vagy placebót 1:1:1 arányban. A májbiopsziát a 36. és a 96. héten vették, és bevonták az intention to treat (kezelési szándék) és a biztonságossági elemzésekbe. Összességében 154 beteg esetében álltak rendelkezésre májbiopsziás adatok a 36. héten és 134 beteg esetében a 96. héten.

Az elsődleges végpont a fibrózis legalább egy stádiumának csökkenését jelentette a MASH romlása nélkül a 36. héten, míg ugyanez a mérőszám jelentette a másodlagos kimenetelt a 96. héten.

A 36 héten a kezelési szándékot vizsgáló elemzésben a placebó csoportban 8/61 betegnél (13%), a 28 mg efruxifermin csoportban 10/57 betegnél (18%) (95% CI, -11-17; P = 0,62) és az 50 mg efruxifermin csoportban 12/63 betegnél (19%) (95% CI, -10-18; P = 0,52) volt megfigyelhető a fibrózis csökkenése a MASH romlása nélkül.

„A 36 hetes elemzés tehát az 50 mg-os csoportban 24%-ánál, a placebót kapóknál 14%-ánál, és a 28 mg-os adagot kapók 22%-ánál igazolt fibrózis csökkenést. Amikor 96 hétig folytatják a kezelést, az 50 mg-os dózist szedőknél akár 39%-os volt a fibrózis egy fokozatú javulását tapasztalták a MASH romlása nélkül (míg a placebót kapóknál ez 15%-os, a 28 mg-os dózist kapóknál pedig 29%-os volt a fibrózis javulási aránya. Ez 24%-os különbség a placebo és az 50 mg-os adag között, amely statisztikailag szignifikáns [P < 0,01]" - számolt be oureddin az eredményekről.

A kezelési szándékú elemzésben a 96. héten a placebocsoportban 7/61 betegnél (11%), a 28 mg efruxifermin csoportban 12/57 betegnél (21%) (95% CI, -4-24) és az 50 mg efruxifermin csoportban 18/63 betegnél (29%) (95% CI, 2-30) következett be a fibrózis csökkenése a MASH romlása nélkül. „Az 50 mg-os csoportban 29% volt, szemben a 11%-kal, és ez 18%-os statisztikailag szignifikáns különbség [P < 0,05].”

Azok aránya, akik a 36. héten reagáltak a kezelésre és kezelésre adott válaszuk a 96. hétig fennmaradt: 50% (n = 4), 67% (n = 6) és 75% (n = 9) volt a placebo-, a 28 mg-os és az 50 mg-os csoportban. A kiterjesztett válasz (a 36. héten nem reagáltak, de a 96. héten reagáltak) 8% (n = 3), 19% (n = 6), illetve 26% (n = 9) volt., ami „hangsúlyozza a folyamatos kezelés szerepét a cirrózisos betegeknél” - mondta Noureddin. Hozzátette azt is, hogy „konzisztens válaszokat láttak több kiindulási alcsoportban az elsődleges szövettani végpontra és a 96. héten az 50 mg-os kezeléssel”.

Majdnem minden résztvevő (az efruxifermin 99%-a és a placebót kapó 97%-a) beszámolt nemkívánatos eseményekről. Bármilyen súlyos nemkívánatos eseményt 26%, 24% és 18% jelentett a 28 mg-os, az 50 mg-os és a placebocsoportban. A többnyire enyhe vagy közepes mértékű emésztőrendszeri mellékhatások voltak a leggyakoribbak: hasmenés (42%, 54% és 30% a 28 mg-os, 50 mg-os és placebocsoportban), hányinger (30%, 46%, 30%) és fokozott étvágy (16%, 40%, 7%). A beadás helyén fellépő reakciók (erythema) szintén gyakoribbak voltak az efruxifermin esetében (13%, 16%, illetve 6%). A 36. hét után és a 96. hét előtt a mellékhatások miatti megszakítások aránya 0%, 2% és 3% volt a placebo-, a 28 mg-os és az 50 mg-os kezelésben.

A cirrózis gyakori szövődménye a csontritkulás, ami az összes kezelési csoportban a résztvevők 43%-ánál volt jelen a kiindulási időpontban, de csak 4%-uk kapott biszfoszfonátokat. A 96. héten mindkét kezelési csoportban placebóval korrigált, szignifikáns relatív csökkenést (-5%) figyeltek meg a csont ásványi sűrűségében a gerinc és a csípő esetében (kb. 2%-3% évente). A töréseket elszenvedő résztvevők száma minden kezelési csoportban azonos volt.

A tanulmányt kommentálva a Globális NASH Tanács elnöke, Dr. Zobair M Younossi (Inova Fairfax Medical Campus, Fairfax, Virgina) elmondta: "Az egész terület kulcsa az, hogy vannak olyan kezelések, amelyeket a nem cirrózisos MASH-ra, F2 és F3-ra fejlesztettek ki, de jelenleg nincs semmi, ami pozitív lenne a cirrózisban és MASH-ban szenvedők számára. Ez a tanulmány azt mutatja, hogy minden kategóriában van javulás, még a cukorbetegeknél is, és még bizonyos, kontrollált mértékű alkoholfogyasztás esetén is.”

Forrás:

Efruxifermin in Compensated Liver Cirrhosis Caused by MASH https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2502242