Biztató eredmények egy új szkizofrénia ellenes szerrel
Egy teljesen új gyógyszerosztály képviselőjeként jó eredményeket mutatott szkizofrénia kezelésében a xanomelin-troszpium kettős hatóanyagú vizsgálati KarXT készítmény.
A pszichiátriai és neurológiai eredetű betegségeket gyógyító terápiák fejlesztésére specializálódott Karuna Therapeutics Inc. (Boston, Massachusetts, USA) augusztus 8-án nyilvánosságra hozta a fázis III. EMERGENT-2 klinikai vizsgálat (NCT: 04659161) eredményeit. Ebben a 252 beteg bevonásával végzett randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportos, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálatban a KarXT készítmény (hatóanyag: xanomelin-troszpium) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták felnőtt, kórházban kezelt, szkizofréniában szenvedő betegeknél. Az elsődleges végpont a pozitív és negatív tüneteket mérő PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) skálán az 5 hetes kezelési időszakot követően elért pontszám változása volt a kiindulási értékhez képest. A Karuna bejelentése szerint a KarXT alkalmazásával statisztikailag szignifikáns és klinikailag is jelentős 9,6 pontos csökkenést sikerült elérni a PANSS pontszám tekintetében a placebóhoz képest (KarXT: -21,2, placebo -11,6 pontos csökkenés). A KarXT ezen felül statisztikailag szignifikáns módon a tünetek korai, már a 2. héten jelentkező és tartós mérséklődését eredményezte a betegeknél (a tünetek mérséklődése a vizsgálati időszak későbbi szakaszában is fennmaradt).
Steve Paul, a Karuna Therapeutics elnök-vezérigazgatója így nyilatkozott: „Izgatottak vagyunk az EMERGENT-2 kedvező eredményei miatt, amelyek megerősítették, igazolták a fázis II. EMERGENT-1 vizsgálatban (NCT: 03697252) már jónak tűnő adatokat. Ezek szilárdan alátámasztják az új hatásmechanizmusú, új gyógyszerosztályt képviselő KarXT potenciálját arra, hogy reményt nyújtson a világon élő 21 millió szkizofréniás beteg számára. A szkizofrénia kezelésében 50 évet követően sikerült valóban teljesen újszerű megközelítésű készítménnyel sikeres klinikai vizsgálati eredményeket elérni.
A KarXT az EMERGENT-2 klinikai vizsgálat másodlagos végpontjait is sikeresen teljesítette, így statisztikailag szignifikáns mérséklődést mutattak mind a pozitív (hallucinációk és tévképzetek), mind a negatív tünetek (anhedónia, társadalmi elszigetelődés, visszahúzódás). A klinikai vizsgálatok során a KarXT adagolási rendje a következő volt:
Xanomelin 50 mg/troszpium 20 mg naponta kétszer az 1-2. napon, majd xanomelin 100 mg/troszpium 20 mg naponta kétszer a 3-7. napon. Az adagot a 8-35. napon xanomelin 125 mg/troszpium 30 mg naponta kétszer adagra emelik, kivéve, ha a vizsgált személynél a xanomelin 100 mg/troszpium 20 mg-os adagjának mellékhatásai jelentkeznek. Azoknak a vizsgálati alanyoknak, akiknek adagját xanomelin 125 mg/troszpium 30 mg-ra emelték, lehetőségük lesz visszatérni a xanomelin 100 mg/troszpium 20 mg-ra a klinikai válasz és a tolerálhatóság függvényében.
A vizsgálati időszak 5. hetén megállapított eredmények a következők:
- A PANSS pozitív alskáláján elért pontszám 2,9 pontos csökkenése a placebóhoz képest (-6,8 KarXT ill. -3,9 placebo, p<0,0001).
- A PANSS negatív alskálán elért pontszám 1,8 pontos csökkenése a placebóhoz képest (-3,4 KarXT ill. -1,6 placebo, p=0,0055).
- A PANSS negatív Marder-faktor alskálán elért pontszám 2,2 pontos csökkenése a placebóhoz képest (-4,2 KarXT ill. -2,0 placebo, p=0,0022).
A KarXT készítményt a betegek általában jól tolerálták: a szer szedését a placebóhoz hasonló arányban kellett felfüggeszteni (KarXT: 25%, placebo: 21%), ami összességében 7 ill. 6%-os betegarányt jelentett a két karon. Súlyos mellékhatásokról mindkét karon a betegek 2%-ánál számoltak be, melyek között szuicid gondolatok, a szkizofrénia tüneteinek súlyosbodása és vakbélgyulladás is szerepelt, de ezek közül egyik sem volt a kezeléssel összefüggőnek tekinthető. A leggyakoribb (5% feletti arányban előforduló) mellékhatások mindegyike enyhe vagy közepes súlyosságú volt: székrekedés, diszpepszia, émelygés, hányás, felfájás, vérnyomás-emelkedés, szédülés, savas reflux, hasi diszkomfort érzet és hasmenés fordult elő.
A hatóanyagról (xanomelin-troszpium)
A KarXT egyik hatóanyaga, a xanomelin egy orálisan adagolható M1/M4 receptorokat preferáló muszkarin agonista, amelyet több pszichiátriai és neurológiai betegségben, szkizofréniában és Alzheimer-kórral asszociált pszichózisban is vizsgál a Karuna Therapeutics. A muszkarin agonista xanomelin a központi idegrendszer muszkarin receptorait stimulálja. A troszpium egy nem-szelektív muszkarin receptor antagonista, mely a perifériásan jelentkező muszkarinagonista-dependens mellékhatások mérséklését végzi, de a központi idegrendszerre nem fejt ki hatást. Ez merőben új megközelítés, mivel a készítmény kettős hatásmechanizmusának egyike sem a dopaminerg vagy a szerotonerg rendszerre hat. A xanomelint eredetileg az 1990-es évek elején az Eli Lilly és a Novo Nordisk közösen fejlesztette ki, és központi idegrendszert támadó betegségekben vizsgálták. Az Eli Lilly egy fázis II. klinikai vizsgálatot végzett a hatóanyaggal az Alzheimer-kórban kialakuló kognitív hanyatlás megakadályozására (ahol egyébként a hatóanyag jó eredményeket mutatott), majd később egy kis betegszámú placebo-kontrollos vizsgálatot szkizofrénia kezelésére. Végül lemondtak a hatóanyagról, mivel kolinerg mellékhatások jelentkeztek a betegeknél (pont ezért párosította a Karuna a xanomelint a perifériás mellékhatásokat enyhítő troszpiummal). Molekulaszerkezetét és farmakológiai tulajdonságait tekintve egyaránt hasonlít a bételdió (arekadió) fő pszichoaktív összetevőjére, az arekolinra, és a természetes muszkarin receptor neurotranszmitter acetilkolinra.
Az engedélyeztetés várható folyamata, főbb időpontok, a háború közbeszólhat
Mivel mind az EMERGENT-1, mind az EMREGENT-2 jó eredményekkel szolgált, a Karuna Therapeutics az FDA engedélyeztetési eljárás megindítását 2023 közepe tájára tervezi, ekkor már kiértékelésre kerülnek az EMERGENT-3 klinikai vizsgálat (NCT:04738123) eredményei is. Ez a 246 beteg bevonásával megkezdett vizsgálat a készítmény hosszabb távú alkalmazásának hatásosságáról és biztonságosságáról szolgáltat majd adatokat, ami azért különösen fontos, mivel a korábbi, Eli Lilly által végzett, troszpium nélküli vizsgálatok során tolerabilitási aggályok merültek fel. Ha minden a tervek szerint halad, az FDA engedélye már 2023 év végére a Karuna kezébe kerülhet, ha az orosz-ukrán konfliktus közbe nem szól. Az EMERGENT-2 esetében a Karuna még kizárólag amerikai vizsgálati helyszíneket használt, ám az EMERGENT-3 vizsgálatot már 12 ukrajnai vizsgálóhellyel indították, melyek közül 3 centrum az orosz támadásoknak kitett Harkivban, 1 Herszonban, 2 Lvivben, 3 pedig Kijevben található. Az invázió megindulása óta a Karuna gőzerővel szervez új amerikai vizsgálóhelyeket, hogy a kieső centrumokat pótolni tudja, és Arkansas, Kalifornia, Florida, Georgia, Illinois, New Jersey, valamint Texas államban már több kórházzal is sikerült együttműködést kötnie.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Karuna reports positive Phase III KarXT data in schizophrenia
Karuna Therapeutics scores phase 3 win for schizophrenia therapy KarXT
Karuna's resurrection of Lilly drug delivers phase 3 schizophrenia success, teeing up 2023 filing
Karuna's schizophrenia drug passes a closely-watched PhIII test, will head to FDA in mid-2023
A Study to Assess Safety and Efficacy of KarXT in Adult Patients With Schizophrenia (EMERGENT-1)
A szkizofrénia antipszichotikus gyógyszeres kezelése
Karuna Therapeutics’ schizophrenia drug passes Phase II trial
