Biztonságos és hatásos szer reumatoid artritiszre
A most nyilvánosságra hozott filgotinib fázis III vizsgálati eredmények jó biztonságosságot és hatásosságot mutattak reumatoid artritiszben.
- Új Janus-kináz gátló reumatoid artritisz kezelésére
- Új terápiás célpontok reumatoid artritiszben
- Arthritisek elleni biohasonló szert engedélyezett az FDA (Eticovo)
- A Humira biohasonló gyógyszerét engedélyezte az FDA (adalimumab-adaz, Hyrimoz)
- Biohasonló Humira
- A 10 legjobbnak várt, késői fejlesztési fázisban lévő gyógyszer
- AbbVie SAJTÓKÖZLEMÉNY
A Gilead Sciences Inc és a Galapagos NV november 9-én közölte annak a klinikai vizsgálati programnak a részletes eredményeit, melynek során közepesen súlyos vagy súlyos aktív reumatoid artritiszben (RA) szenvedőket filgotinibbel kezeltek. Az adatok jó hatásosságot és kedvező biztonságossági profilt mutattak több RA populációban is, kezdve a metotrexáttal korábban nem kezelt betegcsoporttól egészen a korábban kettő vagy több biológiai betegségmódosító reumaellenes szerrel (bDMARD, biologic disease-modifying antirheumatic drugs) kezelt, ám azokra elégtelen választ mutató betegek csoportjáig. A részletes elemzéseket a két vállalat a közösen fejlesztett vizsgálati hatóanyagról az Atlantában megrendezésre kerülő éves reumatológiai konferencián mutatta be (2019 American College of Rheumatology/Association of Rheumatology Professionals (ACR/ACP) Annual Meeting), amely a világ egyik legnagyobb reumatológiai konferenciája (a 2020-as rendezvény Washington DC-ben lesz november 6-9. között).
A vizsgálati hatóanyagról (filgotinib)
A filgotinib egy orálisan szedhető, erősen szelektív JAK1-gátló. Jelenleg a klinikai gyakorlatban kétféle JAK-kináz gátlót alkalmaznak, a tofacitinibet (Xeljanz, Pfizer, JAK1 és JAK3 gátló) és a baricitinibet (Olumiant, Eli Lilly, JAK1 és JAK2 gátló). A filgotinib újdonsága az erős szelektivitás (30-szor erősebben kötődik a JAK1-hez, mint a JAK2-höz), ebben a tekintetben hasonló az AbbVie által kifejlesztett upadacitinibhez (Rinvoq, lásd vonatkozó cikkünket: Új Janus-kináz gátló reumatoid artritisz kezelésére), mivel fejlesztése során cél volt a dózis-limitáló mellékhatások elkerülése, ami az első generációs JAK-kináz-gátlók felhasználhatóságát korlátozta. A Rinvoq az Egyesült Államokban már augusztus 16. óta engedélyezett, míg az EMA CHMP pozitív ajánlását 2019. október 17-én kapta meg, az Európai Bizottság által kiadott egységes uniós forgalmazási engedély decemberben várható.
A citokinreceptorok egy része, például az SCF (stem cell factor) receptora, a c-kit vagy a TGF-beta-R (transforming growth factor-beta receptor) proteinkinázként (PK), a kemokinek receptorai G-fehérjékhez kapcsoltan, míg a legtöbb citokinreceptor a JAK-STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) jelátviteli úton fejti ki hatását. Az I/II. típusú citokinreceptor-JAK-STAT útvonalon keresztül ható citokinek a vérképzésben, a limfoid és mieloid sejtek fejlődésében és számos, gyulladásban aktív szerepet betöltő fehérje termelésében játszanak fontos szerepet, illetve az autoimmun gyulladás (például RA) fontos mediátorai. A JAK jellegzetessége, hogy a kinázdomén mellett tartalmaz egy pszeudokináz-domént is – éppen ezért nevezték el a kétarcú Janus római isten nyomán Janus-kináznak. Négyféle JAK ismert (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 (tirozinkináz-2), amelyek foszfotranszferáz enzimek, önmaguk és más molekulák foszforilációjára képesek. A foszforiláció során aktivált JAK-molekulák újabb jelátvivő molekulákat, a STAT-okat aktiválják, újabb foszforilációval. dimerizálódnak, így képesek a sejtmagba jutni, és ott az IL-6 reszponzív géneket (például junB gén) aktiválni, ami a citokinre és a sejtre jellemző fehérjék (például fibrinogén) termelődéséhez vezet. Tovább árnyalja a képet, hogy nemcsak a JAK, de a STAT molekulákból is többféle létezik: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6. Az adott citokinek jelátvitelükhöz a fent felsorolt széles repertoárból csak bizonyos JAK-, illetve STAT-molekulákat használnak, amelyek az adott citokinre jellemzők. A citokin-JAK-STAT kapcsolat tehát egyfelől pontosan meghatározott, ugyanakkor jellemző a „funkcionális promiszkuitás”, ami szerint az adott citokin többféle másodlagos jelátvivőt is használhat. És fordítva: a négyféle JAK- és a hétféle STAT-molekula természetesen többféle citokin jelét is közvetíti. A JAK-gátlók (jakinibek) a JAK enzimek foszforilációs aktivitását gátolják, mivel a foszforilációhoz használt ATP-kötődési helyükhöz kapcsolódva kompetitív módon megakadályozzák az ATP-kötést. Az első generációs jakinibek (tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib, oklacitinib) többféle JAK-ot gátolnak (JAK1, JAK2, JAK3), különböző erősséggel, de a TYK2-re nem hatnak.
A FINCH 2 klinikai vizsgálatról és a DARWIN programról
A fázis III FINCH 2 vizsgálat (NCT02873936) egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálat volt, amelyet a Gilead Sciences végzett a Galapagos NV közreműködésével a filgotinib hatásosságának és biztonságosságának értékelésére. A vizsgálatot 449 olyan beteg bevonásával végezték 200 mg-os ill. 100 mg-os filgotinib-dózis alkalmazásával stabil dózisú csDMARD-ok együttes adagolása mellett, akik biológiai DMARD terápiára elégtelen választ mutattak. A 12 hetes kezelést követően a 200 mg-os adaggal kezelt betegek 70,3%-a, míg a 100 mg-os dózist kapó betegek 58,2%-a ért el ACR20 pontszámot, szemben a placebót kapó betegek 25,7%-os arányával. A jelenleg is folyamatban lévő DARWIN 3 egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, hosszú távú kiterjesztése a kettős-vak, placebo-kontrollos DARWIN 1 és DARWIN 2 vizsgálati programoknak, melyekbe olyan közepesen súlyos illetve súlyos aktív RA-ban szenvedő betegeket válogattak be, akik elégtelen választ mutattak a metotrexát terápiával szemben. A DARWIN 1 vizsgálatban 594 betegnél értékelték a három különböző dózisban naponta egyszer vagy kétszer adagolt filgotinib plusz metotrexát terápia hatásosságát, a 283 beteg bevonásával végzett DARWIN 2 vizsgálatban pedig a három különböző dózisban, naponta egyszer, monoterápiában alkalmazott filgotinibet hatásosságát és biztonságosságát elemezték. Mindkét vizsgálat sikeresen teljesítette az elsődleges végpontként meghatározott ACR20 választ. A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a herpesz zoster fertőzés, egyéb eredetű fertőzések és különböző malignitások voltak. A FINCH és a DARWIN vizsgálatok egy nagyobb klinikai vizsgálati program részei, amelyet a Gilead Sciences és a Galapagos NV a filgotinib különböző indikációkban végez, így ebbe a programba tartozik az arthritis psoriatica kezelésében mutatott hatásosságot értékelő fázis II EQUATOR, a spondylitis ankylopoeticában végzett TORTUGA, a Crohn-betegségben folytatott fázis III DIVERSITY, a colitis ulcerosában folytatott fázis III SELECTION és a szintén az arthritis psoriaticában szenvedő betegek körében végzett fázis III PENGUIN 1 és PENGUIN 2 vizsgálatok.
Janus-kináz gátlók a reumatoid artritisz kezelésében a hazai gyakorlatban
A jelenleg érvényes hazai protokoll előírásai szerint az RA kezelésében az egymást logikai egységben követő terápiás ajánláspontok a terápiás célt, vagyis a remisszió vagy az alacsony betegségaktivitás elérését kitűző treat to target (T2T) koncepción alapulnak, ami az eredményes kezelés egyedüli útját jelenti. A klinikai indexek alapján definiált remisszió megcélzására hat hónap áll rendelkezésre, ezt megelőzően eredményes kezelés esetén már három hónap után jelentős javulásnak kell mutatkoznia, sikertelen kezelés a terápia módosítását vonja maga után. A kezelés I. fázisában konvencionális, szintetikus betegségmódosító készítményeket (csDMARD) adunk, közülük is elsősorban nagy dózisban metotrexátot (MTX) monoterápiaként, esetleg kombinációban, szükség esetén rövid távon glukokortikoidokkal kiegészítve. Amennyiben a terápiás célt így nem érjük el, a kezelés II. ütemét kell megkezdeni, ami rossz prognosztikai faktorok hiányában másik csDMARD stratégiát, azok jelenlétében biológiai (bDMARD) vagy Janus-kináz (JAK)-gátló célzott szintetikus (tsDMARD) terápiát jelent, MTX együtt adásával. A jelen gyakorlat szerint prioritást élvező biológiai gyógyszerek között a forgalomban lévő originátor molekulákat (a rituximab kivételével) egyenrangúként kezeljük. A biológiai naiv új beteg kezelése az EMA által regisztrált biohasonló molekulákkal is megkezdhető, de a betegség sokfélesége miatt a biológiai gyógyszerek diverzitását fenn kell tartani. A II. fázis eredménytelensége után másik bDMARD- vagy tsDMARD-terápia indítása javasolt (III. fázis). Tartós remisszió esetén glukokortikoid-mentes betegeken mérlegelhető a biológiai terápia csökkentése (nem elhagyása!), dózisredukció vagy a kezelési intervallumok növelése formájában.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
New Data on Filgotinib in Rheumatoid Arthritis (RA) Demonstrate Durable Efficacy and Safety Profile
A Janus-kináz-gátlás alapjai – mi történik a sejten belül?
