Biohasonló Humira

Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2019. július 24-én engedélyezte a Humira biohasonló készítményét, a Hadlima (hatóanyag: adalimumab; gyógyszerforma: indikációtól függően 40-80 mg-os szubkután injekció) nevű szert, mely a referencia termékhez hasonló indikációkra kapott jóváhagyást (kérelmező: Samsung Bioepis Co. Ltd.). A Hadlima reumatoid artritisz, juvenilis idiopátiás artritisz, arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, plakkos psoriasis, colitis ulcerosa, valamint felnőtt betegeknél diagnosztizált Crohn-betegség kezelésére ajánlott. A biohasonló szer (bioszimiler) jóváhagyása azt jelenti, hogy az FDA a referencia készítményhez (Humira) igen hasonlónak találta a szert, azaz nem talált jelentős különbséget sem az indikációk, az adagolási rend, az erősség, a gyógyszerforma és az adagolás módja tekintetében sem. A Hadlima a Samsung Bioepis harmadik TNF-gátló biohasonló szere, mely engedélyt kapott az Egyesült Államokban, valamint a Renflexis (infliximab), az Ontruzant (trasztuzumab) és az Eticovo (etanercept) után a negyedik FDA-engedéllyel rendelkező biohasonló szere. A Hadlima a Samsung Bioepis saját fejlesztése, melyet az USA területén a Merck (MSD) fog forgalmazni, ám az AbbVie-vel, a Humira tulajdonosával kötött megállapodás értelmében várhatóan csak 2023 június 30-át követően. Az Egyesült Államokon kívül a Hadlima már több mint 30 országban rendelkezik forgalmazási engedéllyel, köztük az Európai Unió 28 tagállamában, valamint Kanadában, Ausztráliában és Dél-Koreában is. A Humirát 2002-es első engedélyezése óta (ez volt az Egyesült Államokban engedélyezett első teljesen humán monoklonális antitest hatóanyagú készítmény) több mint 90 országban törzskönyvezték. Jelenleg világszerte több mint egymillió beteg kezelésére alkalmazzák összesen 14 globálisan engedélyezett indikációban.

 A hatóanyagról (adalimumab)

A Hadlima hatóanyaga az adalimumab (ATC kód: L04AB04), egy tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α)-gátló immunszuppresszáns, mely specifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy megakadályozza a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF receptorokkal. Az adalimumab módosítja továbbá azokat a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM-1, VCAM-1 és ICAM-1, melyek IC₅₀ értékei 0,1 – 0,2 nM).

Kevéssé köztudott talán, hogy a Humira, majd később az Adfrar, Amjevita, Cyltezo, Idacio, Imraldi bioszimilerek hatóanyaga, az adalimumab nem az Abbott/AbbVie saját fejlesztése: eredetileg a Cambridge Antibody Technology és a BASF fejlesztette ki egy együttműködési program keretében az Egyesült Királyságban. Az Abbott 2000-ben szerezte meg a német BASF vegyipari konszern gyógyszeripari szegmensét 6,9 milliárd dollárért, így került tulajdonába az ekkor még D2E7 kódnevű kísérleti szer. Ekkoriban az Abbott több befektetési banktól is kemény kritikát kapott amiatt, hogy termékfejlesztési portfóliójában (pipeline) nem volt igazi potenciális „blockbuster” szer. (Nem túl szigorúan meghatározott kategória, de jelenleg azokat a szereket nevezik „blockbuster” szereknek az Egyesült Államokban, amelyek előreláthatólag képesek lesznek elérni az egymilliárd dolláros árbevételt.) Az Abbott nagyon bízott a készítményben, és csattanós választ adott a befektetőknek, amikor 2003-ban piacra dobta a szert, majd az indikációk folyamatos bővítésével (2003: rheumatoid arthritis, 2005: arthritis psoriatica, 2007: Crohn-betegség stb.) sikeresen elérte, hogy a Humira jelenleg már 9 különböző javallatra írható fel. Ehhez bőségesen kellett invesztálni olyan klinikai vizsgálatokba, amelyek a készítmény hatásosságát igazolják az engedélyeztetni kívánt új indikációkban, valamint olyan innovatív adagolási módokra-eszközökre is, mint amilyen a 2006-ban piacra dobott Humira Pen - és az Abbott ezekre soha nem sajnált költeni, rendkívül tudatosan építették fel a márkát. Az új indikációk keresésének további értelme, hogy az Egyesült Államokban a „ritka betegségek gyógyszere” (orphan medicine – ez az USA-ban a 200 ezer beteg alatti populációt jelenti) jelölést elnyerő készítmények hét éves exkluzivitást, piaci kizárólagosságot (monopóliumot) kapnak az FDA-tól. Az Egyesült Államokban a Humirát védő előző szabadalom 2016-ban járt le, és az ekkor már AbbVie néven tevékenykedő vállalat mindent megtett, hogy a korábban meglévő és az újabb, elsősorban gyógyszergyártási módszereket, eljárásokat tartalmazó szabadalmi portfóliójának latba vetésével újabb egyeduralkodó helyzetben eltölthető éveket nyerhessen. Ehhez többek között a „pay for delay” eljárást is alkalmazta, azaz megállapodott az Amgen (Amjevita) és a Samsung Bioepis (Imraldi) vállalatokkal, hogy a folyamatosan lejáró szabadalmak felszabadításához egy bizonyos dátumot kössenek ki, így mindhárom cég fix időpontokkal tud majd előre tervezni. Így sikerült hosszas tárgyalások eredményeként 2023-ban megállapodni, és ágazati előrejelzések szerint a termék árbevétele valóban csak 2023 után kezd majd csökkenni.

 Klinikai vizsgálatok, mellékhatások

Az FDA a Hadlima forgalmazási engedélyét egy randomizált, kettős-vak, 52 hetes időtartamú fázis III klinikai vizsgálat (A Study Comparing SB5 to Humira® in Subjects With Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis Despite Methotrexate Therapy, NCT02167139) eredményei alapján adta meg. Ebben a vizsgálatban 544 olyan beteg vett részt, akik közepes-súlyos reumatoid artritiszben szenvedtek korábbi metotrexát kezelés ellenére. A betegeket Hadlimára illetve Humirára (referencia készítmény) randomizálták, és a két gyógyszer alkalmazása során igen hasonló eredményeket tapasztaltak. A 24. héten az ACR20 válaszarány 72,4% volt a Hadlima és 72,2% a Humira esetében, és a két szer biztonságossági profilja is igen hasonló volt. A 24. héten az addig Humirával kezelt 254 beteget 1:1 arányban randomizálták vagy további Humira kezelésre vagy Hadlimára, és ugyanezt a randomizációt végrehajtották a Hadlimával kezelt betegeken is (azaz a betegek fele szert váltott, fele pedig ugyanazt a készítményt szedte tovább). Az 52. héten az összes kezelési csoporton belül a hatásosság, biztonság és immunogenitási profil igen hasonló maradt, a kezeléssel összefüggő biztonságossági problémák nem merültek fel a szerváltásból adódóan sem.

 A világ legnagyobb árbevételű gyógyszere, a Humira

A Genetic Engineering & Biotechnology News 2013-tól kezdve vezeti az éves gyógyszerforgalmi adatok alapján szerkesztett listáját, és már az első évben is az AbbVie készítménye volt a vezető szer, ebben az évben lépte át a termék árbevétele a 10 milliárd dollárt. Akkor a gyártó-forgalmazó vállalat még Abbott Laboratories néven működött Chicago székhellyel, és pont 2013-ban vált szét az Abbott Laboratories és AbbVie cégekre.

 Jelenleg a Humira globális forgalma körülbelül akkora, mint Magyarország nominális GDP-jének 15%-a, vagy mint Ciprus teljes bruttó nemzeti összterméke. Tavalyi vezető helyének megjóslása már egy évvel korábban sem okozott gondot az Evaluate Pharma (EP) szakértőinek, akik akkor még nem tartották lehetetlennek a 20 milliárd dolláros forgalom elérését sem, az AbbVie célja pedig a 21 milliárd dolláros árbevétel volt. Az EP elemzői szerint a készítmény az első törzskönyvezésétől számítva 2022-re fogja elérni az összesen 180 milliárdos forgalmat. A bevétel fenntartásának egyik kulcsmomentuma, hogy az Amgen bejelentette, 2023-ig nem fogja piacra dobni az Egyesült Államokban a Humira biohasonló gyógyszerét, az Amjevita nevű készítményt. Az európai piacon Amgevita néven megkezdték ugyan a szer forgalmazását, ám ez közel sem érintette annyira érzékenyen az AbbVie-t, mintha az Amgen az amerikai piacra tört volna be, mivel az AbbVie forgalmának több mint 60%-a az amerikai piacon realizálódik (21,5 milliárd dollár, a nemzetközi, azaz USA-n kívüli piacokon összesen 11,2 milliárd dollár).

Európában ráadásul az Európai Gyógyszerügynökség több Humira biohasonló szert is engedélyezett a közelmúltban, például az Imraldi (Samsung Bioepis), a Hulio (Mylan/Fujifilm Kyowaq Kirin Biologics) és a Hyrimoz (Sandoz) készítményeket, így sokkal nehezebb is lett volna megvédeni ezt a piacot, itt az AbbVie a piacra betörő biohasonló szerekkel szemben inkább az árcsökkentés stratégiáját követi. A Humira nem csak a világ legnagyobb forgalmú gyógyszere immár sokadik éve, hanem az AbbVie zászlóshajója is: a vállalat 2018-as 32,7 milliárd dolláros árbevételének több mint 60%-át ez az egyetlen készítmény hozta a konyhára.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Merck’s Biosimilar to AbbVie’s Humira Wins FDA Approval

FDA Approves Samsung Bioepis’ HADLIMA™ (adalimumab-bwwd)

Hadlima Label (FDA)

FDA Approves Hadlima (adalimumab-bwwd), a Biosimilar to Humira

AbbVie SAJTÓKÖZLEMÉNY

Humira SmPC (EMA)

A Study Comparing SB5 to Humira® in Subjects With Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis Despite Methotrexate Therapy