Clozapin és hematológiai daganatkockázat

A kutatók szerint az 5 évnél hosszabb clozapin kezelés az egyéb antipszichotikus szerekhez képest – dózistól függően – 2,7-szeresére emeli a rosszindulatú hematológiai betegségek kockázatát.  Prof. Jari Tiihonen (Karolinska Institute, Stockholm) és munkatársai a Lancet Psychiatry c. lapban jelentek meg online 2022. március 22-én online megjelent eredményeik szerint a hosszú ideig tartó clozapin használat emeli a hematológiai malignus betegségek kockázatát, de az abszolut kockázat emelkedése viszonylag kicsi, mivel a clozapin mellett csökken az összes mortalitás a többi antipszichotikus kezelés mellett tapasztalhatóhoz képest.

Megoldatlan kérdés

A clozapin a többi antipszichotikumnál jóval hatásosabban kezeli a schizophreniás betegek tüneteit és öngyilkossági késztetését, a többi szerhez képest lényegesen kevesebb a halálozás, viszont használatát egyes helyeken korlátozták. Világszerte visszavonták a szer használatát, mivel 1975-ben Finnországban clozapin adagolás mellett bekövetkező 9 halálesetet közöltek: nyolcan agranulocytosisban, egy beteg leukémiában halt meg. 1990-ben aztán avval a megszorítással újra engedélyezték, hogy a vérképet nagyon szigorúan ellenőrizni kell. A clozapin adagolás következtében kialakuló agranulcytosis, vagy súlyos neutropenia kumulatív előfordulása kb. 0,9%-ra tehető.

Számos kis esetszámú ausztrál, dán, amerikai vizsgálat és egy nagy farmakovigilancia-vizsgálat alapján felmerült, hogy a clozapin kezeléshez a hematológiai rosszindulatú betegségek megnövekedett kockázata társul, de a módszertani hibák miatt a kérdés megválaszolatlan maradt. A clozapint legnagyobb mértékben Finnországban használják, ahol a schizophreniás betegek 20%-át kezelik vele, más országokban 10%-nál is kisebb arányú a használata – elsősorban az agranulocytosistól való félelem miatt.

A kérdések tisztázására Finnországban egy nagy, prospektív, eset-kontrollos vizsgálatot szerveztek: a nemzeti adatbázisból prospektíve gyűjtötték az összes schizophreniás beteg adatait, hosszú távon figyelték őket, értékelték a dózis-válasz összefüggéseket és az adatokat legalább 10 schizophreniás – de nem daganatos – beteg adataival hasonították össze. Csak a pathologiailag igazolt malignitásokat vették számításba, az előzetesen már daganatos betegeket és a 18 évnél fiatalabb és a 85 évnél idősebb betegeket kizárták az elemzésből.

Felvilágosítás, szoros ellenőrzés

Az eset-kontrollos analízisben 516 schizophreniás beteg szerepelt, akiknél 2000 és 2017 között lymphoid és hemaotopoietikus rosszindulatú tumort diagnosztizáltak. 102 beteget a pathológiai bizonyíték hiányában zártak ki, 5 beteget életkora miatt, 34 beteget pedig korábbi tumoruk miatt nem vettek számításba, így a maradék 375 beteget 3743 kontroll esettel hasonlítottak össze.

A 375 beteg közül 208 (55%) férfi, 167 beteg nő volt (45%): 305 betegnek lymphomája, 42-nek leukémiája, 22-nek myelomája és 6 betegnek nem specifikus daganata volt. Etnikai adatok nem álltak rendelkezésre. A clozapint nem használókhoz képest a clozapin-használóknál – dózis-függően - emelkedett a hematológiai daganatok esélye (igazított OR: 3,35, 95%CI 2,22-5,05) 5000-nél több napi adag után (P<0,0001).  Az egyéb antipszichotikus szerek használata mellett nem emelkedett a hematológiai daganatok gyakorisága. A clozapin használattal kizárólag a hematológiai daganatok kockázata nőtt.

17 évnyi követés alatt a clozapint szedőknél 37 haláleset következett be hematológiai daganatos betegség következtében, e betegek közül a rosszindulatú betegség diagnózis idején 26-an szedték a clozapint, 11 beteg nem szedte a clozapint a daganatos diagnózis idején. Mindössze 3 haláleset következett be agranulocytosisban.

Ezek az adatok igazolják, hogy más daganatokkal nem tapasztalható összefüggés, más antipszichotikus gyógyszerekhez nem társulnak ilyen daganatok, a daganatok oki összefüggésben vannak a clozapinnal. A betegeket és gondozóikat is fel kell erről a lehetőségről világosítani, clopazin szedőknél éberen kell figyelni a hematológiai eltérésekre utaló legkisebb jeleket is.

Létfontosságú gyógyszer

Kommentárjában Prof. Stephen Marder (UCLA, Los Angeles, California) megjegyezte, hogy már régen ismert volt a clozapin és az agranulocytosis kapcsolata, de nem volt olyan szignifikáns jel, hogy biztonságossági okok miatt korlátozni kellett volna használatát. Ráadásul a clozapin mellett – a többi antipszichotikumhoz képest – a legújabb finn kutatás szerint is csökken a halálozás kockázata.

A mostani vizsgálat szerint a clozapin elnyújtott, nagy dózisban történő használatához a hematológiai eltérések kissé emelkedett kockázata társul, de ez nem mond ellent annak a megfigyelésnek, hogy a clozapin a leghatásosabb antipszichotikum és adagolásához a halálozás csökkenése társul.

Természetesen a daganatok lehetőségéről az orvosnak fel kell világosítania a beteget, és a vérkép értékelésekor a neutrophilek számán kívül a malignitásra gyanús egyéb jelekre is figyelni kell.

A clozapinnak, a leghatásosabb antipszichotikumnak életfontos szerepe van, mert ez az egyetlen gyógyszer, ami a terápia-rezisztens schizophreniában és schizophreniához társuló öngyilkossági késztetés esetén is hatásos.

Forrás:

Osorio L. Clozapine and cancer risk: new data. Medscape Medical News. May 12, 2022.

Tiihonen J, Tanskanene A, Bell S, et al. Long-term treatment with clozapine and other antipsychotic drugs and the risk of haematological malignancies in people with schizophrenia: a nationwide case-control and cohort study in Finland. Lancet Psychiatry. 9(5):353-362.