Egy lépéssel közelebb jutottak a HIV elleni vakcina kifejlesztéséhez

A Kalifornia állambeli Scripps Kutatóintézet és a New York állambeli Cornell Egyetem Weill Orvostudományi Kara két kollaborációs kutatócsoportjának elsőként sikerült pontosan feltérképeznie a HIV-vírus fertőzőképességében elsődleges szerepet játszó külső burok, az envelope építőköveinek szerkezetét. Ez az úgynevezett Env glikoprotein mintegy „molekuláris gépezetként” irányítja a virionnak a sejtfelszíni receptorokhoz kapcsolódását és a sejtbe történő bejutását, valamint a szervezetbeli neutralizáló antitestek egyetlen célpontja is egyben. A három alegységből felépülő (trimer) fehérje és a hozzá kapcsolódó cukorláncok (glikánok) egy igen komplex struktúrát alkotnak, amely kulcsszerepet tölt be a vírusnak a szervezet immunrendszerével szembeni védelmében. Az Env trimer pontos kémiai szerkezetének megismerését mindeddig nehezítette jelentős instabilitása.

A Science hasábjain bemutatott kutatómunkájuk során Jean-Philippe Julien és kutatócsoportja a molekulatervezés eszközeivel rekombináns Env trimer molekulát alkotott, amelynek stabilitása lehetővé tette a részletes szerkezetvizsgálatot. Ehhez olyan széles spektrumú neutralizáló antitestekkel reagáltatták az Env glikoproteint, amelyek az in vivo immunválasz részeként a HIV nagyszámú variánsához képesek kötődni. A krio-elektronmikroszkópos és röntgenkrisztallográfiás elemzés pontos képet adott a vízoldékony, stabilizált Env trimer glikoprotein-alegységeinek összeépüléséről, valamint a humán CD4+ T-sejtekhez való kapcsolódás kötőhelyéről és a neutralizáló antitesttel való kapcsolódás módjáról. A Dimtry Lyumkis vezette másik kutatócsoport hasonlóan felépített kísérletsorozata és az általuk végzett krio-elektronmikroszkópos szerkezetmeghatározás igazolta a Jean-Philippe Julien vezette krisztallográfiás szerkezetmeghatározás helyességét, és minden eddiginél részletesebb információkkal szolgált az Env trimer konformációs jellemzőiről.

A kutatók jelentős előrelépésként értékelik a komplett szerkezetmeghatározást, amely, mint mondják, növeli a HIV elleni hatékony védőoltás kifejlesztésének esélyét. A HIV elleni vakcina kidolgozásának egyik fő akadálya az Env glikoprotein nagyfokú változékonysága és a szerkezeti megismerést nehezítő instabilitása. Vélhetően ez az oka, hogy a korábbi vizsgálatokban többnyire csupán az envelope-komplex egy-egy alegységének szerkezeti megismerésére törekedtek, a HIV-fertőzés elleni célzott védekezéshez azonban elengedhetetlen a teljes struktúra pontos ismerete – hangsúlyozzák a kutatók.

A HIV elleni antitestek virális kötőhelyének szerkezeti feltérképezése lehetőséget adhat olyan vakcina-molekulák kidolgozására, amelyek a vírus epitopjait utánozva a fertőzéshez hasonló immunválaszt képesek előidézni a szervezetben. Ismert, hogy a HIV-pozitív betegek egy csekély hányadánál néhány évvel a vírussal való fertőződést követően olyan antitestek jelennek meg a szervezetben, amelyek a HIV nagyszámú variánsát semlegesíteni képesek. Jóllehet ez önmagában kevés a fertőzés progressziójának megállításához, a kutatók feltételezése szerint, ha védőoltással már a HIV-expozíciót megelőzően sikerülne ilyen széles spektrumú neutralizáló antitesteket létrehozni a szervezetben, azok képesek lehetnének arra, hogy meggátolják a fertőzés kialakulását. A hatékony vakcina kifejlesztésére irányuló kutatások egyik úttörője az International AIDS Vaccine Initiative, amely több mint félszáz egyetemi kutatóintézettel, biotechnológiai, gyógyszeripari és kormányzati szervezettel együttműködve elkötelezetten támogatja az ilyen irányú törekvéseket.