Európában is elérhető az AML elleni Xospata

Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) szeptember 19-én pozitív véleményt fogalmazott meg a felnőtt betegek relabáló vagy refrakter, FLT3 mutációt mutató akut mieloid leukémiájának (AML, acute myeloid leukaemia) kezelésére szolgáló Xospata (hatóanyag: gilteritinib, gyógyszerforma: 40 mg-os filmtabletta) készítményre (kérelmező: Astellas Pharma Europe B.V.). Az Egyesült Államokban az FDA már 2018. november 28-án engedélyezte a készítményt az Invivoscribe Technologies Inc. által kifejlesztett LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay diagnosztikai teszttel együtt.

 A hatóanyagokról (gilteritinib)

A Xospata hatóanyaga, a gilteritinib (ATC kód: L01XE54) egy protein-kináz-gátló, mely az FLT3 receptor szignalizációját gátolva az FLT3 ITD-t (ITD, internal tandem duplication) expresszáló leukémiás sejtek apoptózisát váltja ki.

 Mellékhatások

A Xospata alkalmazása során tapasztalt leggyakoribb mellékhatások az alábbiak voltak: megemelkedett kreatin-foszfokináz, alanin-aminotranszferáz, aszpartát-aminotranszferáz, alkalikus foszfatáz szintek, hasmenés, kimerültség, émelygés, székrekedés, köhögés, perifériás ödéma, diszpnoé, zavartság, alacsony vérnyomás, végtagokban jelentkező fájdalom, erőtlenség, ízületi fájdalom és izomfájdalom.

 Az FTL3 mutációval rendelkező akut mieloid leukémiáról

Az akut mieloid leukémia napjainkban is azon onkohematológiai betegségek egyike, melyek gyógyításában és kezelésében csak szerényebb eredményeket értünk el. A molekuláris genetika fejlődésével egyre jobban megismerjük a betegség patogenezisét, azonban az első célzott támadáspontú ágensek eddig nem hoztak átütő terápiás sikert. A fiatal, jó általános állapotú betegek kuratív kezelése nagy dózisú citotoxikus kezeléssel történik, melyet az egyes molekuláris eltérésekre célzott szerekkel egészítenek ki a relabáló-refrakter betegek aránya csökkentésének reményében. Az idősebb betegek korábbi terápiás lehetőségei csekély hatékonyságú, illetve nem tolerálható mellékhatásokkal rendelkező citosztatikumokra korlátozódtak: egyes új ágensek – így a hipometiláló szerek – már jelenleg is jobb eredményeket mutatnak fel.

Az akut mieloid leukémia (AML) egy kedvezőtlen kórjóslatú, rosszindulatú vérképzőszervi betegség, kialakulásáért változatos genetikai eltérések felelősek. Ezek közül néhánynak a prognosztikai jelentősége (CEBPA, NPM1 és FLT3-ITD mutációk) ismert, azonban más génmutációk szerepe az AML prognosztikájában nem tisztázott. Ezek közé a mutációk közé tartoznak az FLT3 (fms-like tyrosine kinase 3) receptor tirozin kináz doménjében (TKD) található pontmutációk is, amelyek leggyakrabban a 20-as exon D835-ös aminosav-pozícióját érintik.

Az AML molekuláris patológiájának jobb megismerése már eddig is új terápiás beavatkozások lehetőségét nyitotta meg. A feltárt genetikai mutációk ugyanis célzott (targeted) terápiára adnak lehetőséget. Klinikai tanulmányok témája például az FLT3 és az izocitrát-dehidrogenáz (IDH1, IDH2) génekben bekövetkező mutáció, amelyek befolyásolásával a prognózis javulása remélhető. Az FLT3-internal tandem duplication (FLT3-ITD) AML-ben gyakori, a betegek 25–30%-ában kimutatható, prognózisa kedvezőtlen. Ígéretesnek tűnik az FLT3-aktivitású kinázinhibitorok (midosztaurin, szorafenib) alkalmazása. A cytarabinnel és IDR-rel kombinált szorafenibre az FLT3-mutáns betegek 93%-a reagált. Az „első generációs” inhibitorok mellett a „második generációs” (Quizartinib) és a pánszelektív FLT3-inhibitorral (Crenolanib) is van már tapasztalat. Quizartinibre a relabált-refrakter FLT3-pozitív AML-es betegek mintegy 60–70%-a reagált, a medián válasz 11–13 hét volt. Az AML többi típusának a kialakulásáért azonban nem egy, hanem több mutáció és molekuláris változás felelős. Ezzel magyarázható, hogy az FLT3 inhibitorok ritkán eredményeznek valódi komplett remissziót, az FLT3 mellett ugyanis az egyéb mutációknak is szerepük van (lehet) a betegség patogenezisében. A mutáns gének terápiás szuppressziója új mutációkat eredményezhet, közben a régi mutációk (újra)aktiválódása és megjelenése relapszushoz vezethet. Terápiás nehézséget okoznak a kezdeti klónban meglévő, de fel nem ismert mutációk és a klonális evolúció során bekövetkező genetikai változások is. A leukaemia sikeresebb kezeléséhez valószínűleg a célzott terápiának a kemoterápiával való kombinálására lesz szükség.

 Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Summary of Opinion (SMOP)– Xospata (EMA)

FDA approves treatment for adult patients who have relapsed or refractory acute myeloid leukemia (AML) with a certain genetic mutation

Astellas Pharma Acute Myeloid Leukemia Drug Gets Positive CHMP Opinion

Astellas’ Xospata scores positive CHMP recommendation

Astellas maintains lead over Daiichi Sankyo with CHMP okay for Xospata

Astellas Receives Positive CHMP Opinion for XOSPATA® (gilteritinib) as a Monotherapy for Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation

Az FLT3 gén tirozin kináz doménjének pontmutációi és klinikai jelentőségük az akut mieloid leukémiában

Az akut myeloid leukaemia gyógyszeres kezelése

Az akut mieloid leukémia felnőttkorban: kezelési lehetőségeink ma és új ágensek a jövőben