Felfedezték az Omenn-szindróma genetikai hátterét

A Science Immunology folyóiratban május 24-én jelent meg a Wellcome Trust Sanger Institute kutatóinak cikke, amelyben az örökletes, a fertőzésekkel szembeni immunvédelem teljes vagy nagyfokú hiányával járó Omenn-szindróma genetikai hátterét tárták fel. Az eredmények szerint a NUDCD3 gén mutációi kapcsolhatók össze a ritka és életveszélyes immunhiányos rendellenességgel, mivel ezek a mutációk megakadályozzák a különböző kórokozók elleni küzdelemhez szükséges immunsejtek normális fejlődését. A mostani tanulmányban közzétett eredmények lehetőséget nyitnak az állapot korai diagnosztizálására és a jövőben a kezelésére is.

A súlyos kombinált immunhiány (SCID; severe combined immunodeficiency) és az Omenn-szindróma egyaránt olyan ritka genetikai rendellenesség, amely a gyermekeknél megakadályozza a működőképes immunrendszer kialakulását, így életveszélyes fertőzések kockázatának teszi ki őket. Sürgős kezelés, például a hibás immunrendszer pótlására szolgáló őssejt-transzplantáció nélkül sok érintett nem is éli túl az első életévét. Az újszülöttkori szűrési módszerek jelezhetik ugyan a T-sejt hiányt, de a specifikus genetikai kiváltó ok ismerete pontosabbá teszi az állapot diagnózisát, és segítséget nyújt a kuratív terápia megválasztásában.

A mostani vizsgálat során a Newcastle University, a Wellcome Sanger Intézet kutatói és munkatársaik négy család 11 gyermekét vizsgálták, akik közül kettő SCID-ben, míg a többi kilenc Omenn-szindrómában szenvedett. Mindegyiküknél olyan öröklött mutációt fedeztek fel, amely megzavarta a NUDCD3 fehérje működését. Ezt a proteint korábban nem hozták összefüggésbe az immunrendszer működésével.

A betegektől származó sejteken és egérmodelleken végzett részletes vizsgálatokkal a kutatócsoport kimutatta, hogy a NUDCD3 gén mutációi károsítják a V(D)J rekombinációnak nevezett döntő fontosságú génátrendeződési folyamatot, amely elengedhetetlen a különböző kórokozók felismeréséhez és leküzdéséhez szükséges T-sejt receptorok és antitestek létrehozásához. Míg az azonos NUDCD3 mutációkkal módosított egér modellszervezeteknél csak enyhébb immunproblémák jelentkeztek, a humán betegeknek súlyos, életveszélyes következményekkel kellett szembenézniük. Két beteg azonban őssejt-transzplantációt követően túlélte a csecsemőkort - ami megerősíti a korai diagnózis és beavatkozás fontosságát.

Dr. Gosia Trynka, a Wellcome Sanger Intézetben végzett tanulmány szerzője és a genetikai eredetű kórképek terápiás célpontjai kutató Open Targets kezdeményezés tudományos igazgatója elmondta: “A nagy kockázatot jelentő immunhiányos betegségekkel született csecsemők esetében a korai felismerés jelentheti a különbséget élet és halál között. Ezek a betegségek az újszülötteket lényegében védtelenné teszik olyan kórokozókkal szemben, amelyekkel szemben a legtöbbünk könnyűszerrel képes védekezni. Ennek az új, betegséget kiváltó génmutációnak az azonosítása segíteni fogja az orvosokat abban, hogy a gyanús betegeknél azonnali molekuláris diagnózist tudjanak felállítani, ami egyben azt is jelenti, hogy ezek a betegek gyorsabban részesülhetnek életmentő kezelésekben.”

Sophie Hambleton professzor, a tanulmány első szerzője elmondta: “Az SCID és az Omenn-szindróma komplex és időben történő kezelést igényel. Minél többet tudunk meg a kiváltó okokról, annál jobb ellátást tudunk biztosítani az érintett csecsemőknek. Mély hálával tartozunk azoknak a családoknak, akiknek felbecsülhetetlen értékű részvétele ebben a vizsgálatban a jövő generációit fogja segíteni.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Genetic cause of rare childhood immune disorders discovered

NUDCD3 deficiency disrupts V(D)J recombination to cause SCID and Omenn syndrome

Irodalmi hivatkozás:

Rui Chen et al, NUDCD3 deficiency disrupts V(D)J recombination to cause SCID and Omenn syndrome, Science Immunology (2024). DOI: 10.1126/sciimmunol.ade5705. www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.ade5705