Hatalmas előrelépés az előrehaladott petefészekrák kezelésében
A DUO-O vizsgálatban jelentősen nőtt a progressziómentes túlélés esélye újonnan diagnosztizált, BRCA mutációt nem mutató, előrehaladott petefészekrákos betegeknél egy több kombinációt tartalmazó kezelés hatására.
A DUO-O vizsgálat eredményei alapján 37%-kal nőtt a progressziómentes túlélés esélye újonnan diagnosztizált, BRCA mutációt nem mutató, előrehaladott petefészekrákos betegeknél, amennyiben a PARP-gátló olaparibot (Lynparza) és a PD-L1-ellenes durvalumab (Imfinzi) antitesttel végzett immunterápiát a paclitaxel/karboplatin kemoterápiával és bevacizumabbal (Avastin) végzett standard kezeléshez hozzáadták.
Egy előre tervezett időközi elemzés kimutatta, hogy a durvalumab és az olaparib hozzáadása 37%-kal növelte a progressziómentes túlélést a kemoterápiát és a bevacizumabot magában foglaló standard kezeléshez képest. A javulás mértéke 51%-os volt a HRD-pozitív betegeknél. A HRD (homológ rekombináció hiánya) esetén a kettős szálú DNS-törések hatékony javítása nem valósul meg, és ez a hiba a petefészekrákok mintegy 70%-ában megjelenik.
Az egyik kutató, Dr. Carol Aghajanian, az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság éves találkozója előtt tartott sajtótájékoztatón beszélt az eredményekről, ahol az új kombinációs terápia által elért előnyöket statisztikailag szignifikánsnak és klinikailag jelentősnek nevezte.
A hámsejtes petefészekrákban szenvedő nők mintegy 80%-át előrehaladott stádiumban diagnosztizálják, és ezeknek a betegeknek túlnyomórészt valamikor kiújul a betegsége. És bár a progressziómentes túlélés nem feltétlenül jelenti az általános túlélést, de az eredmények alapján nagyban javítható az előrehaladott petefészekrák kimenetele.
Korábbi tanulmányok, köztük a SOLO1 és a PAOLA-1 kimutatták, hogy az olaparib és bevacizumab fenntartó terápia javítja az előrehaladott petefészekrák első vonalbeli kezelésének eredményeit.
Bár az immunterápia hozzáadása a standard kezeléshez még nem mutatott klinikai előnyt ebben a környezetben a fázis 3 vizsgálatokban, a 2. fázisú MEDIOLA vizsgálat azt jelezte, hogy a durvalumab, bevacizumab és olaparib kombinációja aktív volt a nem csíravonalbeli BRCA-mutációval rendelkező, platinaérzékeny, relapszusos rákban.
A 3. fázisú DUO-O vizsgálat célja ezért annak megállapítása volt, hogy ez a kombináció fenntartó terápiaként előnyös-e 1130 újonnan diagnosztizált, III. vagy IV. stádiumú, rosszul differenciált (high grade), BRCA1/2-mutáció nélküli petefészekrákban szenvedő betegnél.
A betegek kiválasztásánál szempont volt, hogy korábban nem kaphattak se szisztémás kezelést petefészekrák miatt, se PARP-gátlót, se pedig immunterápiát. A betegeknek már túl kellett lenniük az előzetes primer eltávolító műtéten, vagy műtétre vártak.
A paclitaxel/karboplatin kemoterápiás kezelés kezdeti ciklusa után a betegeket véletlenszerűen osztották be a három kezelés egyikébe:
i) Standard kezelés, amely kemoterápiát, valamint bevacizumabot és durvalumab-placebót tartalmazott, majd fenntartó terápia bevacizumabbal, durvalumab-placebóval és olaparib-placebóval (1. kar)
ii) Kemoterápia és bevacizumab/durvalumab, majd fenntartó terápia bevacizumabbal, durvalumabbal és olaparib-placebóval (2. kar)
iii) Kemoterápia és bevacizumab/durvalumab, majd fenntartó terápia bevacizumabbal, durvalumabbal és olaparibbal (3. kar)
A fenntartó fázisban a bevacizumabot összesen 15 hónapig adták, míg a durvalumabot és az olaparibot, illetve az ezekkel egyenértékű placebót 24 hónapig. A kezelést a betegség progressziójáig, a vizsgálat befejezéséig vagy más megszakítási kritérium teljesüléséig folytatták.
Az előre tervezett időközi elemzés eredményei a következők voltak:
A HRD-pozitív betegek körében a 3. kar betegei progressziómentes túlélése szignifikánsan hosszabb volt, mint az 1. kar betegeié, átlagosan 37,3 hónap, szemben a 23 hónappal, vagyis a kockázati arány 0,49 volt (P<0,0001).
A kezelési szándék szerinti elemzésében a 3. kar betegei körében szintén szignifikánsan javult a progressziómentes túlélés az 1. kar betegeihez képest, átlagosan 24,2 hónap, szemben a 19,3 hónappal, vagyis a kockázati arány 0,63 volt (P<0,0001), ami azt jelzi, hogy a vizsgálat mindkét elsődleges végpontját elérte.
Az 1. és a 2. kar között nem volt szignifikáns különbség az átlagos progressziómentes túlélést tekintve (20,6 hónap a 19,3 hónappal szemben). Ez azt jelenti, hogy a durvalumab alkalmazásának relatív hozzájárulása önmagában egyelőre nem egyértelmű, de ezt az összehasonlítást a végleges progressziómentes túlélés elemzésekor fogják majd értékelni a kutatók.
A progressziómentes túlélés minden alcsoportban megfigyelhető volt a 3. kar és az 1. kar összehasonlításakor, beleértve a HRD-negatív alcsoportot is, átlagosan 20,9 hónap szemben a 17,4 hónappal, vagyis a kockázati arány 0,68 volt.
A kezelési sémák biztonságossága és tolerálhatósága általában összhangban volt az egyes szerekről ismert adatokkal.
Az 1., 2. és 3. karban a betegek 34%, 43%, illetve 39%-a számolt be súlyos nemkívánatos eseményekről. A leggyakoribb 3. vagy magasabb fokú mellékhatás a neutropenia volt (az 1. karban a betegek 26%-ánál, a 2. karban a betegek 28%-ánál és a 3. karban a betegek 31%-ánál fordult elő), amelyet a vérszegénység követett (8%, 8%, illetve 24%).
Az 1. karban a betegek 72%-ánál, a 2. karban a betegek 80%-ánál és a 3. karban a betegek 85%-ánál volt szükség dózismódosításra. A kezelést a betegek 20%, 26%, illetve 35%-a hagyta abba az egyes karokban.
Az eredmények ugyan nem véglegesek, de igazán lényeges a HRD-negatív betegpopulációra vonatkozó eredmény, illetve fontos lenne egy vizsgálati terv az olaparib és a durvalumab relatív hozzájárulásának megállapítására is.
