Jó eredmények azacitidinnel AML-ben

A Celgene Corporation 12-én nyilvánosságra hozta a fázis III QUAZAR AML-001 vizsgálat köztes eredményeit (a végleges vizsgálati eredmények 2021 december 31-én várhatók), melyek szerint a CC-486 (azacitidin) készítmény sikeresen érte el az elsődleges és másodlagos végpontokat akut mieloid leukémia (AML, acute myeloid leukemia) fenntartó terápiájában olyan betegeknél, akiknél újonnan diagnosztizáltak AML-t és a bevezető kemoterápia során teljes választ (CR, complete response) vagy elégtelen sejtszámmal jellemezhető teljes választ (iCR, incomplete blood count recovery) értek el. A vizsgálta kimutatta, hogy a CC-486 készítménnyel végzett fenntartó kezelés statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulást ért el a teljes túlélés (OS, overall survival) tekintetében a placebóhoz képest. A fő másodlagos végpontnak tekintett relapszusmentes túlélés (RFS, relapse-free survival) szintén statisztikailag szignifikáns javulást mutatott. Az EMA idén augusztusban engedélyezte az Azacitidine Celgene (azacitidin) készítményt, ám ennek gyógyszerformája még infúziós oldathoz való por volt. A szintén azacitidin hatóanyagú Vidaza az Európai Unióban 2009, az Egyesült Államokban pedig 2004 óta engedélyezett.

 A hatóanyagról (azacitidin)

A vizsgálatban szereplő hatóanyag, az azacitidin (ATC kód: L01BC07) egy pirimidin nukleozid analóg, mely daganatellenes hatását feltételezhetően többféle módon fejti ki, beleértve a csontvelő kóros vérképző sejtjeire gyakorolt citotoxikus hatást és a DNS hipometilációt. Az azacitidin citotoxikus hatásait többféle mechanizmus okozhatja: gátolja a DNS-, RNS- és proteinszintézist, az RNS-be és DNS-be történő beépülést és a DNS károsító reakcióutak aktiválását. A nem proliferáló sejtek viszonylag érzéketlenek az azacitidinre. Az azacitidin beépülése a DNS-be a DNS-metiltranszferázok inaktiválását eredményezi, ami a DNS hipometilációjához vezet. A normális sejtciklus szabályozásában, a differenciálódásban és a sejthalált előidéző reakcióutakban szerepet játszó, hibásan metilált gének DNS hipometilációja gén re-expressziót, és a rákos sejtekben a rák ellen védő mechanizmusok helyreállását eredményezheti. A DNS hipometiláció citotoxicitással szembeni, valamint az azacitidin egyéb hatásainak relatív jelentőségét a klinikai kimenetel szempontjából még nem határozták meg. A klinikai vizsgálatok során az azacitidin alkalmazásával kapcsolatosan tapasztalt leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: thrombocitopénia, neutropénia, leukopénia, hányinger, hányás és az injekció beadási helye körül jelentkező reakciók. Érdekesség, hogy egy nagyon régen ismert hatóanyagról van szó: az azacitidint 1963-ban szintetizálták először, mégpedig Csehszlovákia területén a Frantisek Storm által vezetett laboratóriumban, majd később mikrobiológiai módszerekkel is izolálták a Streptoverticillium ladakanus tenyészetéből.

 A QUAZAR AML-001 klinikai vizsgálatról

A fázis III QUAZAR AML-001 (NCT01757535) egy 460 beteg bevonásával végzett nemzetközi, multicentrikus, placebo-kontrollos, kettős-vak, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálat, melyben orálisan adagolt azacitidin vagy placebo fenntartó kezelés és a legjobb szupportív ellátás hatásosságát és biztonságosságát elemezték teljes remisszióban lévő akut mieloid leukémiában (AML) szenvedő betegeknél. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés (OS, overall survival) volt, a fő másodlagos végpontok között pedig a relapszusmentes túlélés (RFS, relapse-free survival), a biztonságosság, a tolerálhatóság, az egészségügyi ellátórendszer erőforrás-hasznosítása valamint a betegek által jelentett betegségkimenetek voltak, amelyeket a betegek a FACIT kimerültségi skálán és az EQ-5D kérdőív segítségével önbevallásos módon végeztek el. A betegek mindegyike 55 év feletti volt, akiket 1:1 arányban randomizáltak placebóra illetve azacitidinre (300 mg, naponta egyszer 14 napig 28 napos ciklusokban), és a betegek a rendelkezésre álló legjobb szupportív ellátásban részesültek a betegség progressziójáig. A klinikai vizsgálat három szakaszból áll: egy pre-randomizációs (szűrési), kezelési és utánkövetési szakaszból, valamint tartalmaz egy kiterjesztési szakaszt is, ahová azok a betegek jelentkezhetnek, akik a vizsgáló elbírálása szerint klinikai javulást mutatnak. A kiterjesztési szakaszban a betegek nyílt elrendezésben tovább szedhetik az orális azacitidint amíg a vizsgálat felfüggesztéséhez definiált kritériumokat el nem érik, vagy amíg az orálisan szedhető azacitidin a kereskedelmi forgalomban is elérhetővé és támogatottá válik. A QUAZAR AML-001 klinikai vizsgálat során a betegek a vizsgálati szert jól tolerálták, és új, váratlan nemkívánatos eseményt nem jelentettek.

 Az akut mieloid leukémiáról

Évente Magyarországon kb. 230-250 beteget diagnosztizálnak AML-el, az Egyesült Államokban 2019-ban a becslések szerint 21.450-et (ez az összes rákos megbetegedés 1,2%-a), és 10.920 beteg bele is hal a betegségbe. A felnőttkori akut leukémiák leggyakrabban jelentkező formája, gyakorisága a fiatal felnőttkorban kicsi, majd 65 év felett fokozódik.

Az AML egy heterogén, agresszív betegségcsoport, melyre a mieloid sejtek differenciációjának különböző szintű gátlása és kontrollálatlan proliferáció jellemző. A csecsemőkori AML incidenciája 1,5/100.000, mely 1–4 év között 0,9/100.000-re csökken, az 5–9 éves korosztályban kissé emelkedik, itt az incidencia 1,4/100.000. Ezt követően felnőttkorban fokozatosan emelkedik, 65 év felett az incidencia 16,2/100.000. Az esetek nagy része de novo alakul ki, míg 20-25%-ban más mieloid betegség transzformációja során fordul elő. A szekunder AML közel fele mielodiszpláziás szindróma (MDS), mintegy 27%-a mieloproliferatív daganat (MPN) transzformációja kapcsán lép fel, míg a maradék 24% terápiához társult szekunder AML.

Az akut leukémia a csontvelői eredetű vérképző sejtek daganatos sejtburjánzása révén alakul ki. Aszerint, hogy elsősorban a csontvelőből kiinduló mieloid eredetű fehérvérsejtek, vagy a nyirokszervekben is megtalálható limfoid fehérvérsejtek betegségéről van-e szó, beszélünk akut mieloid (AML), vagy akut limfoid (ALL) leukémiáról. Mindkét leukémiatípus gyorsan, hevenyen alakul ki, és kezelés nélkül heteken vagy hónapokon belül a beteg halálát okozzák. Kiváltó tényezője pontosan nem ismert, a leukémia kialakulására hajlamosítanak bizonyos vegyszerek (pl. benzol, aromás szénhidrogének, egyes festékek), sugárzás, de kialakulhat más daganatok miatt alkalmazott kemoterápiát, vagy sugárkezelést követően is. Ritkán kerül tünetmentes betegen felismerésre. Általános tünetei, mint a fáradtság, étvágytalanság és fogyás mellett a leggyakoribb tüneteket az adja, hogy a kóros sejtek kiszorítják a normális sejteket a csontvelőből. Emiatt a beteg vérszegény, vérzékeny vagy fertőzésekre hajlamossá válik. Standard kezelése kemoterápiával történik. Jelenleg a fiatal betegek 35-40%-a, az idős betegek 5-15%-a gyógyítható meg, az Egyesült Államokban az 5 éves túlélés aránya 27,4%. A betegségben szenvedők jelentős része, csaknem fele a toxikus mellékhatások miatt nem kezelhető kemoterápiával.

Az AML diagnózisa komplex hisztológiai, citológiai, áramláscitometriai, citogenetikai és molekuláris genetikai vizsgálatokon alapul. Diagnózisának felállításához a perifériás vérben és/vagy a csontvelőben 20% feletti blasztarány (illetve blasztekvivalens sejt) jelenléte szükséges, azonban bizonyos esetekben – visszatérő transzlokációk [t(8;21), inv(16), t(16;16), t(15;17)], illetve eritroleukémia – 20% alatti blasztarány esetén is kimondható. Monociter és mielomonociter differenciációval járó AML-ben a monoblasztok mellett a promonociták blasztekvivalens sejtként számolandóak. A morfológiai vizsgálatok mellett a differenciáció megállapítása, illetve a beteg terápiás válaszának követése és a minimális reziduális betegség kimutatása szempontjából kiemelt fontosságú az áramláscitometriai vizsgálat. A betegség patogenezisében bizonyítottan szerepet játszó non-random kromoszómaabnormalitások (specifikus transzlokációk, illetve deléciók) az AML-esetek közel 50%-ában mutathatóak ki.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Celgene Announces Phase 3 QUAZAR® AML-001 Study of CC-486 as Maintenance Therapy in Patients With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia Met Primary and Key Secondary Endpoints

Efficacy of Oral Azacitidine Plus Best Supportive Care as Maintenance Therapy in Subjects With Acute Myeloid Leukemia in Complete Remission (QUAZAR AML-001)

Az akut mieloid leukémia genetikai és patológiai sajátosságai

Celgene’s QUAZAR AML-001 trial of CC-486 meets primary and key secondary endpoints

Celgene’s Phase III QUAZAR AML-001 Trial Hits Endpoints in Newly Diagnosed AML Patients

Maintenance CC-486 Improves OS in Newly Diagnosed AML

Celgene’s Phase III study for myeloid leukaemia meets endpoints

Celgene Publicizes Section Three QUAZAR® AML-001 Examine of CC-486 as Upkeep Remedy in Sufferers With Newly Recognized Acute Myeloid Leukemia Met Major and Key Secondary Endpoints

Celgene's CC-486 successful in late-stage AML study

Azacitidine in the management of patients with myelodysplastic syndromes

5-Azacytidine: Mechanism of action and biological effects in mammalian cells