Jobban csökkenthető a HER2+ emlőrák progressziója
A NALA fázis III vizsgálatban a neratinib kapecitabin kombináció alkalmazása 24%-kal csökkentette a betegségprogresszió ill. halálozás kockázatát a lapatinib-kapecitabin szerkombinációhoz képest.
- Paradigmaváltás a hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrák kezelésében?
- Az emlő immunsejtjei és a távoli szóródás
- Távoli áttét kialakulása az emlőrák endokrin terápiája után
- Fiatal, receptorpozitív emlőrákos nők adjuváns endokrin kezelése
- Csökken az emlőrákos halálozás
- Az emlőrák kemoterápiáját követő kognitív működési zavar, a „chemobrain”. Rövid áttekintés
A Puma Biotechnology június 6-án hozta nyilvánosságra a NALA fázis III klinikai vizsgálat néhány fontosabb eredményét. A vizsgálatban korábban már többször kezelt, áttétes HER2-pozitív emlőrákban szenvedő betegeken értékelték a neratinib (Nerlynx)-kapecitabin (Xeloda) kombináció hatásosságát és biztonságosságát a lapatinib (Tyverb)- kapecitabin (Xeloda) kombinált terápiával összehasonlítva. Az eredmények szerint a neratinib-kapecitabin kombináció 24%-kal csökkentette a betegségprogresszió és halálozás kockázatát. Az eredményeket a Nerlynx gyártója, a Puma Biotechnology a Chicagóban megrendezésre került Amerikai Klinikai Onkológusok Társaságának (ASCO, American Society of Clinical Oncology) 2019 évi kongresszusán prezentálta.
A hatóanyagról (neratinib, kapecitabin, lapatinib)
A neratinib (ATC kód: L01XE45) egy irreverzibilis pán-eritroblasztos leukémia virális onkogén homológ (ERBB) tirozinkináz-inhibitor (TKI), amely azáltal blokkolja a mitogén növekedési faktor szignál transzdukciót, hogy nagy affinitással kovalensen kötődik a következő 3 epidermális növekedési faktor receptorainak (EGFR-ek) ATP kötőhelyére: az (ERBB1 által kódolt) EGFR, az (ERBB2 által kódolt) HER2 és az (ERBB4 által kódolt) HER4, illetve az (ERBB3 által kódolt) HER3-mal képzett aktív heterodimerek. Ez a fenti, növekedést segítő utak tartós gátlását eredményezi a HER2-amplifikációval vagy -overexpresszióval jellemezhető, illetve a HER2-mutáns emlőrákok esetében. A neratinib a HER2-receptorhoz köt, csökkenti az EGFR és a HER2, majd ennélfogva az MAPK és az AKT jelátviteli útvonalainak autofoszforilációját, és in vitro erőteljesen gátolja a daganatsejtek proliferációját. A neratinib az EGFR-t és/vagy HER2-t expresszáló daganatos sejtvonalakat celluláris IC50 < 100 nM-lal gátolta.
A kapecitabin (ATC kód: L01BC06) egy nem-citotoxikus fluoropirimidin karbamát, mely a citotoxikus hatású 5-fluoro-uracil (5-FU) orálisan adott prekurzora. A kapecitabin számos enzimatikus lépés eredményeként aktiválódik. Az 5-FU-vá való átalakulás utolsó lépése a timidin foszforiláz (ThyPase) enzim segítségével történik, mely a tumorszövetekben található. Az enzim előfordul a normál szövetekben is, bár általában kisebb mennyiségben. Humán daganatok xenograft modelljeiben a kapecitabin szinergista hatást mutatott docetaxellel kombinálva, mely a timidin foszforiláz enzim aktivitásának docetaxellel kiváltott fokozódásával (upregulation) magyarázható. Bizonyított, hogy az 5-FU metabolizmusa anabolikus úton gátolja a dezoxiuridilsav timidilsavvá való metilálódását, így beavatkozik a dezoxiribonukleinsav (DNS) szintézisbe. Az 5-FU beépülése az RNS és fehérjeszintézist is gátolja. Minthogy a DNS és RNS elengedhetetlen a sejtosztódáshoz és növekedéshez, az 5-FU timidin hiányt idéz elő, mely a sejt szabályozatlan növekedését és végül sejthalált okoz. A DNS és RNS hiány hatása azokban a gyorsabban szaporodó sejtekben kifejezettebb, amelyek az 5-FU-t is gyorsabban metabolizálják.
A lapatinib (ATC kód: L01XE07) egy 4-anilinokinazolin, az intracelluláris tirozin-kináz domének inhibitora, mind az EGFR-(ErbB1), mind a HER2- (ErbB2) receptoron (3 nM, illetve 13 nM becsült Kiapp-értékek mellett), és lassan válik le ezekről a receptorokról (300 perces vagy ennél nagyobb felezési idővel). A lapatinib in vitro és különböző állatkísérletes modellekben gátolja az ErbB által stimulált tumorsejt-növekedést.
A NALA vizsgálatról
A nemzetközi, nyílt elrendezésű, fázis III NALA vizsgálatot (NCT01808573) 621 áttétes, központilag megerősített HER2-pozitív diagnózissal rendelkező emlőrákos beteg bevonásával végezték. A betegek korábban már részesültek 2 vonalnyi HER2-t célzó terápiában, csaknem 80%-uk 65 évesnél idősebb volt mindkét vizsgálati karon, és 80%-uk szenvedett valamilyen bélbetegségben is. A betegek 69%-a már legalább 2 esetben részesült valamilyen HER2-t célzó kezelésben, míg a fennmaradó 31% már legalább 3 terápián volt túl. A korábbi kezelések között monoterápiában adott trasztuzumab (Herceptin), trasztuzumab+pertuzumab (Perjeta) kombináció, trasztuzumab+T-DM1 (Kadcyla) illetve trasztuzumab+pertuzumab+T-DM1 szerepelt. A betegeket 1:1 arányban randomizálták, az egyik karon neratinib (n = 307; 240 mg naponta) plusz kapecitabin (1500 mg/m2 az 1-14 napokon) kezelésben, míg a másik karon lapatinib (n = 314; 1250 mg naponta) plusz kapecitabin (2000 mg/m2 az 1-14 napokon) kombinált terápiát kaptak. A neratinib karra randomizált betegek profilaktikus diarrhoea elleni kezelésben is részesültek (loperamid). Az elsődleges végpontok a progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival) és a teljes túlélés (OS, overall survival) voltak. A vizsgálatot az FDA Special Protocol Assessment értékelési rendszere szerint végezték, mely szerint a vizsgálat eredménye pozitívnak tekinthető, ha a két elsődleges végpont közül bármelyik teljesül a következő statisztikai valószínűségekkel: P <0,01 a PFS vagy P <0,04 az OS esetében. Klinikai választ a neratinib karról 256, míg a lapatinib karról 270 beteg mutatott, az objektív válaszarány 33% ill. 27% volt. A klinikai haszon aránya (CBR, clinical benefit rate) 45% ill. 36%, a válasz medián időtartama pedig 8,5 hónap volt a neratinib karon és 5,6 a lapatinib karon.
A HER2-pozítiv emlőrákról
Világszerte az emlőkarcinóma az első, egyes statisztikák szerint a második leggyakoribb daganatos betegségtípus a nők körében, nagyjából minden nyolcadik nőnél kialakul élete során. Az American Cancer Society prognózisa szerint az idei évben csak az Egyesült Államokban több mint 270 ezer új mellrákos beteget fognak diagnosztizálni, és 42 ezren fognak belehalni a betegségbe, vagy inkább betegségcsoportba. Az emlőrák ugyanis nem egyetlen betegség, nem egységes kórkép, hanem a tumor biológiai jellemzői szerint számos formáját különböztetjük meg.
Az utóbbi évtizedben az emlőrák célzott terápiája világszerte a klinikai rutin részévé vált. A jelenleg elérhető célzott terápiás kezelések célpontjai a hormonreceptorok és az EGFR/HER útvonal. A négy HER receptor közül a HER2 alkalmazott terápiás célpont, mely a RAS, RAF és PI3K molekulákon keresztül aktiválja a sejten belüli jelátviteli útvonalakat. (Pont a Puma Biotechnology fejleszt egy olyan szert [PB357], amely a HER1, HER2 és HER4 receptorokat egyaránt blokkolja, és strukturálisan nagyon hasonlít a neratinibre). A HER2-pozitív emlőrák esetében a daganatos sejtek felszínén a HER2 fehérje fokozott expressziót mutat. A diagnosztikai tesztek adatai alapján az összes emlőrákos eset 15-20%-a tartozik a HER2-pozitív csoportba. Magyarországon a tendenciák alapján az utóbbi években az új esetek száma (incidencia) nő, míg a halálozás (mortalitás) enyhén csökken. Az emlőrákkal diagnosztizált új esetek száma az Országos Egészségbiztosítási Pénztár adataira alapozva az elmúlt években közel 7.000 fő volt. A HER2-pozitív emlőrák gyakran jóval agresszívabb a mellrákok egyéb típusainál, ami növeli a betegség progressziójának és az elhalálozásnak a kockázatát. A HER2 pozitív melldaganat célzott terápiája a trasztuzumab (“Herceptin”), mely a HER2-receptorhoz kötődve lassítja ill. állítja meg a daganat növekedését. Az eredetileg rosszabb prognózisú HER2-pozitív emlőrák a Herceptin-érában „ellenségből baráttá” vált, napjainkban a HER2-negatív emlőrák, különösen a nehezen kezelhető tripla-negatív betegcsoport (TNBC) jelenti az igazi kihívást az onkológusok számára. A hormonreceptor-pozitív és HER2-negatív típusú daganatok endokrin terápiát igényelnek (ez ma jellemzően aromatázgátló vagy tamoxifen kezelés), és az endokrin terápia megválasztásakor a menopauzális státuszt kell figyelembe venni.
A CHMP 2018 februárjában elutasította a neratinibet
Érdekesség, hogy bár az FDA 2017. július 17-én engedélyt adott a készítmény forgalmazására, az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) 2018 februárjában negatív véleményt fogalmazott meg a szerrel kapcsolatosan, ami azt jelentette, hogy nem javasolják a gyógyszer engedélyezését az Európai Bizottságnak. Az amerikai Puma Biotechnology, Inc. (Nasdaq: PBYI) már január végén bejelentette, hogy a CHMP minden bizonnyal negatív előzetes véleményt fog alkotni készítményükről. A CHMP akkori állásfoglalásában kifejtette, hogy véleménye szerint az előny-kockázati profil azért negatív, mert a vizsgálati adatok egyetlen vizsgálatból származnak, és a megfigyelt 2 és 5 éves invazív betegségmentes túlélés (iDFS) előnyök klinikai relevanciája nem tekinthető elégségesnek. A gyógyszer engedélyeztetési folyamata során beadott klinikai adatok a „pivotal”, tehát a klinikai értékelés szempontjából fordulópontot jelentőnek szánt ExteNET fázis III-as vizsgálatból származtak, melybe 2840 nőt vontak be, akiknél korai emlőrákot diagnosztizáltak magas HER-szint mellett. Ezek a nők korábban már részesültek trasztuzumabot alkalmazó kezelésben. A vizsgálatban részt vevő betegeket egy éven keresztül kezelték neratinibbel vagy placebóval. A CHMP megjegyezte, hogy a hatásosság fő mérőszáma azon nők aránya volt, akiknél a két éves vizsgálatot követően nem tért vissza a daganatos betegség (a végpont az invazív betegségmentes túlélés - invasive disease-free survival [iDFS] volt). Ezt a célt a neratinibbel kezelt betegek 94%-a, míg a placebót kapó betegek 92%-a érte el, ám a CHMP állásfoglalása szerint „bizonytalan, hogy ez a különbség a klinikai gyakorlatban is jelentkezik majd”. Ezen felül a CHMP rámutatott arra is, hogy „a neratinib olyan emésztőszervrendszeri mellékhatásokat okozott a betegek többségénél - különösen hasmenést - amelyek nehezen kezelhetőek lehetnek”. A vizsgálatban a betegek csaknem 40%-a tapasztalt harmadfokú hasmenést a kezelés első 30 napja során. A gyógyszer engedélyezése során az FDA álláspontja az volt, hogy a betegeknek loperamidot tartalmazó hasmenés elleni készítményt (Imodium, Johnson&Johnson) kell kapniuk a kezelés első 56 napja során, később pedig igény szerint kell folytatni a terápiát. Függetlenül a CHMP negatív értékelésétől, az Európai Bizottság 2018. szeptemberében engedélyezte a Nerlynx (neratinib) forgalomba helyezését.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
