Klinikai vizsgálat facioscapulohumeralis izomdisztrófiában
A Fulcrum Therapeutics Inc január 29-én bejelentette, hogy fázis Ib vizsgálati eredményei alapján loszmapimod vizsgálati hatóanyaguk ritka betegségek gyógyszere minősítést kapott az Egyesült Államokban.
A Fulcrum Therapeutics Inc. (Cambridge, Massachusetts, USA) január 29-én bejelentette, hogy fázis Ib klinikai vizsgálati eredményei alapján az FDA ritka betegségek gyógyszere (orphan drug) minősítést adott loszmapimod hatóanyagú vizsgálati készítményének az örökletes eredetű izomdisztrófiák közé tartozó facioscapulohumeralis izomdisztrófia (FSHD, Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy) indikációban.
A vizsgálati hatóanyagról (loszmapimod)
A loszmapimod egy szelektív p38α/β mitogén-aktivált protein kináz (MAPK, mitogen activated protein kinase) gátló, mely az izomsejtekben gátolja a DUX4 gén expresszióját. A hatóanyagot eredetileg a GlaxoSmithKline fejlesztette ki kardiovaszkuláris és légzési betegségekre, és ezekre fázis II, sőt, 2015-ben akut koszorúér szindróma indikációban fázis III vizsgálatokat is végzett összesen körülbelül 3500 beteg bevonásával, de sohasem vizsgálták izomdisztrófiában. A Fulcrum Therapeutics akkor vásárolta meg a hatóanyaggal kapcsolatos jogokat, mikor kiderült, hogy sejtkultúrában végzett vizsgálatok szerint a loszmapimod képes a DUX4 gént szuppresszálni, abnormális aktivitását csökkenteni. Ez a gén normális esetben a magzati fejlődés során kikapcsol, de egy mutáció miatt az FSHD-s betegekben tovább működik, izomsejteket lebontó fehérjét termel.
Úgy néz ki, hogy a Fulcrum legnagyobb versenytársának számító Acceleron kiszállt a világ első FSHD-gyógyszerének kifejlesztéséért folyó küzdelemből, mivel ACE-083 vizsgálati hatóanyagáról a kezdeti jó eredményként mutatkozó izomtömeg-növekedést követően a fázis II vizsgálatokban (NCT02927080) 2019 októberében kiderült, hogy a funkcionális másodlagos végpontokat nem teljesíti.
Biztató hír viszont, hogy az FSHD elleni készítmények kifejlesztésében jelentős segítséget nyújthat a jövőben a Facio Therapies új fejlesztése, egy nagy átmenő-teljesítményű szűrőplatform, mely a DUX4 fehérjeszint mérésére alkalmas, ami felgyorsíthatja a gyógyszerjelöltek tesztelését.
A klinikai vizsgálatról
A 2020 decemberében befejeződött nyílt elrendezésű fázis Ib-II vizsgálatban (NCT04004000) a Fulcrum Therapeutics a loszmapimod biztonságosságát, tolerálhatóságát és bizonyos biomarkerekre gyakorolt hatását vizsgálta 16 FSHD-ben szenvedő beteg bevonásával. Az elsődleges végpont a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események, problémás laborérték- és vitálisparaméter-változások előfordulási arányának meghatározása volt, és mivel a szer biztonságosnak bizonyult, az FDA kiadta a ritka betegségek gyógyszere minősítést. A cég 2019 júliusában egy fázis IIb placebo-kontrollos vizsgálatot is indított ReDUX4 néven (NCT04003974), amelyben már 66 beteg bevonásával vizsgálja a loszmapimod hatásosságát és biztonságosságát 24 hetes alkalmazást követően, ennek első eredményei 2020 harmadik negyedévében várhatók. Itt az elsődleges végpont az izombiopsziás mintákon végzett kvantitatív PCR-elemzéssel meghatározott DUX4-regulált géntranszkriptumok változása lesz a kiinduláshoz képest, azaz a DUX4 gén szuppressziójának mértéke szolgál majd legfontosabb kritériumként. A ReDUX4 vizsgálattal párhuzamosan tervben van még egy 52 hetes nyílt elrendezésű vizsgálat is, amelyről köztes eredményeket fog közölni a cég.
A facioscapulohumeralis izomdisztrófiáról (FSHD)
A facioscapulohumeralis izomdisztrófia (FSHMD) autoszomális, dominánsan öröklődő betegség, melynek incidenciája 1:20.000, mindkét nemet nagyjából azonos arányban érinti. A Duchenne-típusú izomdisztrófia és a disztrófia myotonica után a 3. leggyakoribb izomdisztrófia. Elsősorban az arcon található (facialis) és a vállövi (scapulohumeralis) izmokat érinti. A betegségért felelős gént még nem sikerült egyértelműen meghatározni annak ellenére, hogy a 4. kromoszóma rendellenessége az FSHMD-ban már 1990 óta ismert. A kórkép molekuláris háttere feltehetően nagyon komplex, hátterében összetett genetikai defektusok állnak. Az esetek 95%-ában a 4q35 lókusz nagyméretű deléciója igazolható.
Az FSHMD klinikai tünetei lassan progrediálnak, néhány esetben relapszussal járó progresszív rosszabbodásokról is beszámolnak, a betegek 20%-a kerül tolószékbe. Ritkán a légzőizmok is meggyengülnek, ami idő előtti halálhoz vezethet. Az FSHMD jellegzetessége, hogy legelőször az arcizomzat gyengül, ezután alakul ki a vállövi izmok gyengesége és az úgynevezett scapula alata elváltozás (ilyenkor a lapocka eláll a mellkasfaltól, ezért elálló vagy szárnyas lapockának is nevezik). Az arcizmok gyengesége az ajkak korlátozott mozgathatóságát eredményezi, ami nehézséget okoz a fütyülésben, szívószál használatában vagy az ajkak félrehúzásában. A betegeknél egy jellegzetes „maszkszerű” arcmegjelenés is kifejlődhet. Az arc felső részének gyengesége miatt előfordulhat, hogy a beteg nem tudja teljesen becsukni a szemét alvás közben. Súlyosabb esetekben megjelenhet a törzs tartó izomzatának gyengesége, medenceövi izmok érintettsége, sarkon járási nehezítettség is. A betegség kisebb-nagyobb mértékben a szívizmot is érinti, így fontos a betegek rendszeres kardiológiai vizsgálata. Ritkán szemészeti panasz, rossz hallás, légzőizom-gyengeség, esetleg mentális retardáció is társul. Bár a tünetek gyermekkorban is megjelenhetnek, általában 20 éves kor után válnak olyan mértékűvé, ami miatt a beteg orvoshoz fordul. Laboreredményekben a változó mértékű CK-szint emelkedés emelendő ki. Az izombiopsziában látott eltérések többnyire nem specifikusak, ezért jellegzetes klinikai kép mellett a biopszia elvégzése nem visz közelebb a diagnózishoz. Egyes betegekben csak az arc és a vállöv, valamint a felkar izmai érintettek, másokban a medenceöv, a törzsizmok és a láb dorzálflexorai is meggyengülnek. Ritkán egyéb klinikai tünetek, mint retinális vaszkulopátia (Coates-szindróma), szenzorineurális (percepciós) süketség és mentális retardáció is jelentkezhetnek.
Olyan esetekben, amikor már a növekedés befejeződött, és a vállövi izomgyengeség nem nagyon előrehaladott, lapockastabilizáló műtét segítségével sokat lehet javítani a karok emelésének erején. A műtétet Magyarországon a Szent János Kórház Ortopédiai Osztályán végzik. A betegséghez gyakrabban társuló egyéb kórképek irányában a rendszeres (évenkénti) szűrés javasolt, ez elsősorban szemészeti és kardiológiai vizsgálatot foglal magában. Az FSHD kezelése az egyes betegeknél megjelenő specifikus tünetek kezelésére irányul. A kezelés többféle szakma (neurológusok, ortopédusok, fizikoterapeuták, audiológusok) és/vagy más egészségügyi szakemberek részvételét igényli.
Az izmok flexibilitásának megtartása érdekében a betegség kezelésébe beletartozhatnak ortopédiai és fizikoterápiás kezelések is. Bizonyos tevékenységek elvégzésében hasznosak lehetnek különböző fizikai és támogató segédeszközök. Egyes esetekben a súlyos izomgyengeség miatt kerekesszékre, motoros kocsira és egyéb mozgást segítő ill. fizikai segédeszközre lehet szükség. Ezeken felül a halláskárosodással és/vagy arcgyengeséggel kapcsolatos beszéd- és kommunikációs problémák javításában beszédterápia, megfelelő segédeszköz használata és/vagy egyéb támogató megoldások segíthetnek. Egyes betegek számára előnyösek lehetnek olyan egyéb támogató megoldások, mint pl. speciális oktatás és/vagy egyéb orvosi, szociális vagy foglalkozási szolgáltatások. A genetikai tanácsadás a betegek és családjaik számára szintén hasznos lehet. Az FSHD kezelésében alkalmazott egyéb kezelések tüneti és támogató jellegűek.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Izomdystrophiák, örökletes myopathiák
Facioscapulohumeralis izomdisztrófia
Efficacy and Safety of Losmapimod in Subjects With Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD)
Fulcrum Launches Phase 2b Trial of Losmapimod for FSHD
Fulcrum launches Phase IIb trial of losmapimod to treat FSHD
Investigational Therapy Losmapimod Targets Root Cause of FSHD, Early Study Suggests
Phase 1 Clinical Trial of Losmapimod in FSHD
Fulcrum Therapeutics Announced Results of Phase 1 Clinical Trial of Losmapimod in FSHD
Fulcrum bags failed GSK drug, plots muscle-wasting pivot
Study of ACE-083 in Patients With Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD)
Facio-therapies recently announced a breakthrough development in FSHD drug discovery.
