Kriptokróm: molekuláris kapcsolat a „belső óra” zavarai és a gyulladásos betegségek között

A Salk Institute of Biological Studies kutatói most egy potenciális molekuláris összefüggést fedeztek fel a napszaki ritmus zavarai és a fokozott gyulladásos válasz között. A PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences) című lapban nyilvánosságra hozott vizsgálatukban azt találták, hogy a cirkadián óra alapvető komponensének számító kriptokróm (CRY) hiányában olyan jelutak aktiválódnak, melyek megemelik a gyulladásos molekulák szintjét a szervezetben.

„Egyre több meggyőző bizonyíték gyűlik össze arra nézve, hogy az enyhe fokú, de tartósan fennálló gyulladás olyan krónikus betegségekhez vezethet, mint például a diabetes, elhízás és rosszindulatú daganatok – mondja a közlemény rangidős szerzője, Inder Verma professzor. – Eredményeink erősen arra utalnak, hogy a CRY hiányában rendszertelenné váló belső óra önmagában elegendő a sejtek stressz-szintjének növeléséhez, melynek következtében a gyulladásos proteinek termelődése állandósul, ami enyhe fokú, ámde idült gyulladás kialakulását eredményezi.”

Gyulladás és cirkadián ritmus: a kriptokróm a kapocs

A kriptokróm a cirkadián ritmus aktivitását lassító fékként működik, és ez ad jelet a szervezet biológiai rendszerének arra, hogy esténként lassítsa működését. Reggelente a CRY cirkadián gátlást okozó hatása megszűnik, ami képessé teszi a szervezetet, hogy a napi tevékenységekhez szükséges aktivitási szintre gyorsuljon.

A Salk kutatói arra keresték a választ, hogy a cirkadián működésért felelős tényezők milyen szerepet játszanak az immunműködésekben. Ennek meghatározására olyan egereknél mérték a gyulladásos mediátorok szintjét a hypothalamusban (az alvás-ébrenlét ciklusért felelős agyi területen), amelyeknél a CRY gének deléciót szenvedtek. A különféle tesztekben ezek a knock-out egerek bizonyos gyulladásos fehérjék (citokinek) fokozott expresszióját mutatták. Ezek közé tartozott például az interleukin-5 és a tumornekrózis-faktor-alfa – szemben a CRY génekkel rendelkező egerekkel.

„Eredményeink azt bizonyítják, hogy kriptokróm hiányában aktiválódnak ezek a proinflammatorikus molekulák, ami a kriptokróm potenciális szerepére utal a gyulladásos citokinek expressziójának szabályozásában” – magyarázza Satchidananda Panda, a Salk biológiai laboratóriumának docense.

Ezen túlmenően a kutatók azt találták, hogy a CRY hiánya aktiválja az NF-kB jelutat, azaz azt a molekuláris folyamatot, mely a gyulladásban szerepet játszó számos gén működését szabályozza. Az NF-kB a sejt citoplazmájában lévő fehérjekomplex, mely „békésen semmit nem csinál”. Adott stimulusra adott válaszul az NF-kB a sejtmagba kerül, ahol a gyulladásos génekhez kötődve „bekapcsolja” azokat. E gének szabályozása szoros ás többszörös kontroll alatt áll, ezért az NF-kB nem képes expressziójukat teljesen leállítani. A gyulladás létrejötte és tartós fennmaradása erre a maradék expresszióra vezethető vissza.

„A fent vázolt molekuláris út bekapcsolódásakor mindannyiszor bizonyos szintű gyulladás marad vissza a szervezetben – mondja Rajesh Narasimamurthy, a közlemény másik szerzője. – Ezek idővel összeadódnak, ami végül gyulladásos jellegű megbetegedések (pl. elhízás, cukorbetegség) létrejöttéhez vezet.”

Korábbi kutatások azt jelezték, hogy az NF-kB jelút aktivitásának gátlása alkalmas lehet bizonyos kórképek kezelésére. Az NF-kB automatikus aktiválódása figyelhető meg például myeloma multiplexből származó daganatsejtekben, mely a fertőzés legyőzéséért felelős plazmasejteket érinti a csontvelőben, amelynek nyomán azok proliferációnak indulnak. Az ezen aktivitás blokkolására alkalmas szerek képesek lehetnek arra, hogy olyan mértékben lebontsák az NF-kB-t, hogy a betegség megszűnjön.

A kutatók következő célkitűzésükként jelölték meg annak felderítését, miként lehetne az NF-kB-aktivációt rövid távon oly módon gátolni, hogy ez alkalmas legyen például a cukorbetegség gyógyítására. „Olyan molekulákat kell találnunk, melyek befolyásolják ezt az aktivitást, és kis molekulájú inhibitorokat kell kifejlesztenünk a betegség kezelésére” – zárja eredményeik ismertetését Verma.