Lambert-Eaton szindróma elleni tabletta
Az FDA engedélyezte az igen ritka autoimmun betegség, a Lambert-Eaton szindróma kezelésére szolgáló Firdapse tablettát (amifampridin).
November 28-án az FDA engedélyezte a Lambert-Eaton myasthenia szindróma (LEMS) kezelésére szolgáló Firdapse (amifampridin) tabletta forgalmazását (kérelmező: Catalyst Pharmaceuticals Inc.) A készítmény hatóanyaga egy széles spektrumú káliumcsatorna-blokkoló, a gyógyszer napi adagja 3-4 tabletta formájában 15-30 mg amifampridin. A szert az EMA már 2009-ben engedélyezte.
A Lambert-Eaton myasthenia szindróma (LEMS)
A LEMS egy igen ritka autoimmun betegség, melyet az acetil-kolin felszabadulását gátló ellenanyag okoz a feszültségfüggő kalcium-csatornák blokkolásával, az ellenagyag a betegek 90%-ában kimutatható. Ez különbözteti meg a myasthenia gravistól, ahol az antitestek az acetil-kolin receptorokat támadják meg. Becslések szerint a LEMS egymillió emberből mindössze hármat érint, igen gyakran társul kissejtes tüdőrákkal (SCLC – small cell lung cancer), és a tüdőrák diagnózisát évekkel megelőzheti. Magyarországon a Dél-Pesti Kórházban 10 év alatt mindössze 3 betegnél állapították meg. Jellemzője a néhány hét alatt kialakuló járászavar, lábgyengeség (járókeret szükséges), areflexia, a combot és a csípőt gyakrabban érinti, mint a vállakat vagy a felkart. Az érintett izmok gyorsan elfáradnak, merevség, görcs állhat be. Egyes esetekben érintheti a szemhéj- és szemmozgató izmokat is, ilyenkor a szemhéj félig lecsukódik (ptosis), és kettős látás (diplopia) alakulhat ki. A jelenséget szájszárazság, férfiaknál impotencia kísérheti, idősebb, főleg dohányzó betegeknél komoly az esélye a kissejtes tüdőrák kialakulásának (vagy már ki is mutatható), míg fiatalabb betegeknél tüdőrák jellemzően nem kíséri a betegséget. A tünetegyüttes progressziója lassú, az izmokban érzékelt gyengeség és a fáradtság mértéke napról-napra változhat. Stressz, hőség és alváshiány súlyosbíthatja a tüneteket. A klinikai gyakorlatban a betegséget kolinészteráz-gátlókkal (jellemzően piridosztigminnel), és immunszuppresszánsokkal (intravénás immunglobulin) is kezelik, de a leghatásosabbnak tekintett terápia a káliumcsatorna-blokkolók alkalmazása. Az amifampridin blokkolja a feszültségfüggő káliumcsatornákat, megnyújtva ezzel a praesynapticus sejtmembrán depolarizációját. Az akciós potenciál megnyújtása elősegíti a kalcium transzportját az idegvégződésbe. Az intracellularis kalciumkoncentráció ebből következő emelkedése elősegíti az acetilkolint tartalmazó vesiculák exocytosisát, ami így elősegíti a neuromuscularis transzmissziót. Ez növeli az izomerőt és a nyugalmi összetett izom akciós potenciál (compound muscle action potential – CMAP) amplitúdóját, 1,69 mV-nak megfelelő (95% CI, 0,60–2,77) összesített súlyozott átlagkülönbséggel.
Klinikai vizsgálatok, hatásosság
A Firdapse hatásosságát az FDA két multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat eredeményei alapján állapította meg, melyekbe összesen 64 (21 és 88 év közötti) LEMS-ben szenvedő beteget vontak be. (Érdekesség, hogy az egyik vizsgálóhely a Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kara volt.) Mindkét vizsgálatban a hatásosság elsődleges mérőszáma a QMG pontszám (Quantitative Myasthenia Gravis score) és a betegek által kitöltött, önbevallásos Subject Global Impression (SGI) kérdőív pontszám változása volt a kiinduláshoz képest a gyógyszer adagolásának abbahagyásáig. A QMG egy 13-elemű, orvos által kitöltött skála az izomgyengeség kategorizálására, melyben minden elemet egy négypontos skálán értékelnek (0 – nincs izomgyengeség, 3 – súlyos izomgyengeség), majd a kapott számokat összeadják, a nagyobb pontszám súlyosabb egészségügyi problémát jelez. A 7 elemből álló SGI-t a betegek töltik ki, ezen általános benyomásaikat, tapasztalataikat rögzítik, itt a kisebb számok a kezelés során észlelt kisebb előnyt jelentik, tehát itt a magasabb értékek a kedvezőek. Az első vizsgálatban (NCT01377922) 14 napos kezelést követően a placebóval és a hatóanyaggal kezelt beteg állapota egyaránt romlott, de a Firdapse esetében tapasztalt állapotromlás szignifikánsan enyhébb volt, mint a placebónál. A második vizsgálat (NCT02970162) során egy négy napos kezelési időszakban a stabilan Firdapse terápiában részesülő betegek már kiegészítő készítményt, kolinészteráz-gátlót is szedtek. Az eredmények szerint a betegek által adott SGI pontszámok sokkal kedvezőtlenebbek voltak a placebo csoportban, és a kettős hatóanyag-alkalmazás hatása jelentősen kedvezőbb volt a QMG pontszám esetében is.
Biztonságosság, nemkívánatos hatások
A klinikai vizsgálatok során tapasztalt leggyakoribb mellékhatások közé az alábbiak tartoztak: égő vagy szúró érzés (paresthesia), felsőlégúti fertőzés, hasi fájdalom, émelygés, hasmenés, fejfájás, megemelkedett májenzimszintek, hátfájás, magas vérnyomás és izomgörcsök. Rohamok olyan betegeknél is jelentkeztek, akik kórtörténetében eddig nem szerepeltek.
A gyógyszer engedélyezési folyamata
Az FDA a Firdapse engedélykérelmét elsőbbségi felülvizsgálati eljárás (priority review) keretében, a normál eljárásnál szokásos 10 hónap helyett 6 hónap alatt vizsgálta meg. A készítmény áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) és ritka betegségek gyógyszere (orphan medicine) jelölést is kapott. Az Európai Unió területén a gyógyszer forgalmazása 2009. december 23. óta engedélyezett (2010-ig még Zenas kereskedelmi néven), a forgalomba hozatali engedély jogosultja a BioMarin International Limited (Írország).
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
FDA Approves Firdapse (amifampridine) for Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome
A Phase 3 Study of Amifampridine Phosphate in Patients With Lambert Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS)
Paraneopláziás idegrendszeri szindrómák (PTE ÁOC Neurológiai Klinika, Prof. Dr. Komoly Sámuel)
