Mavenclad sclerosis multiplex kezelésére
Az FDA 2019. március 29-én a Mayzent után egy újabb szert, a Mavenclad nevű készítményt engedélyezte a sclerosis multiplex bizonyos formáinak kezelésére.
Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2019. március 29-én engedélyezte a sclerosis multiplex (SM) relapszáló formáinak: a relapszáló-remittáló betegségnek (RRMS, relapsing-remitting multiple sclerosis) és az aktív szekunder progresszív betegségnek (SPMS, secondary progressive multiple sclerosis) a kezelésére a Mavenclad (kladribin, tabletta) nevű készítményt (kérelmező: EMD Serono Inc., a német Merck leányvállalata). A szer a három nappal korábban engedélyezett Mayzenttel (Novartis, sziponimod, tabletta) ellentétben nem ajánlott a klinikailag izolált tünetegyüttesben (CIS, clinically isolated syndrome), tehát szűkebb indikációval rendelkezik, biztonságossági profilja miatt pedig csak olyan betegek számára javasolt, akik korábban elégtelen választ adtak, vagy nem tolerálták a sclerosis multiplex kezelésére szolgáló valamilyen más készítményt. Az FDA Gyógyszerértékelési és –kutatási Központ Neurológiai célú Termékek Osztályát vezető Dr. Billy Dunn szerint a Mavenclad újabb lehetőséget jelenthet olyan betegek számára, akiknél más kezelések eddig sikertelennek bizonyultak. Nyolc éve az FDA már elutasította a szert annak biztonságosságával kapcsolatos aggályok miatt, ám egy több mint 1300 beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálat meggyőzte a hatóságot arról, hogy az alkalmazás előnyei bizonyos feltételek esetén felülmúlhatják a kockázatokat, így a szakértői panel az engedélyezés mellett döntött, de továbbra sem ajánlják a szert sem első vonalbeli kezelésre, sem pedig a klinikailag izolált tünetegyüttes kezelésére. A Mavenclad az első olyan FDA-engedéllyel rendelkező szer, mely két éves időtartamon keresztül bizonyított hatásossággal rendelkezik a betegség RRMS és SPMS formái ellen egy mindössze 20 napos kezelést követően (egy éven belül mindössze 10 napig kell szedni a tablettát, majd a kúra a következő évben megismételhető). Az Egyesült Államokat megelőzően a készítményt már több mint 50 országban engedélyezték, például Ausztráliában, Kanadában, Argentínában és az Európai Unióban is (2017 augusztusában).
Hatásmechanizmus
A kladribin a dezoxiadenozin nukleozid analógja. A puringyűrűben egy klórszubsztitúció védi a kladribint az adenozin-dezamináz általi lebontástól, megnövelve a kladribin prodrug intracelluláris tartózkodási idejét. A kladribin későbbi foszforilációja az aktív 2-klór-dezoxi-adenozin (Cd-ATP) trifoszfát formává különösen hatékonyan megy végbe a limfocitákban az állandóan magas dezoxi-citidin-kináz (DCK) és a viszonylag alacsony 5’-nukleotidáz (5’-NTáz)-szint miatt. A magas DCK/5’-NTáz arány elősegíti a Cd-ATP akkumulációját, különösen hajlamosítva ezzel a limfocitákat a sejthalálra. Az alacsonyabb DCK/5’-NTáz arány miatt a csontvelőből származó egyéb sejtek a limfocitáknál kevésbé érintettek. A DCK a sebesség-meghatározó enzime a kladribin prodrug aktív trifoszfát formává történő átalakulásának, ami az osztódó és nem osztódó T- és B-sejtek szelektív depléciójához vezet. A Cd-ATP apoptózist kiváltó elsődleges hatásmechanizmusa a DNS-szintézisre és a mitokondriális funkcióra kifejtett közvetlen és közvetett hatásokat foglal magában. Az osztódó sejtekben a Cd-ATP a ribonukleotid-reduktáz gátlása útján megzavarja a DNS-szintézist, és a dezoxi-adenozin-trifoszfáttal verseng a DNS-polimerázok által a DNS-be történő beépítésért. A nyugvó sejtekben a kladribin a DNS egyszálú töréseit, a nikotinamid-adenin-dinukleotid gyors felhasználását, ATP-depléciót és sejthalált idéz elő. Bizonyíték van arra, hogy a kladribin a nem osztódó sejtek citoszoljába citokróm c-t és apoptózisindukáló faktorokat felszabadítva közvetlen kaszpázdependens és -independens apoptózist képes előidézni.
Az SM kóroktana események összetett láncolatát foglalja magában, amelyben a különböző típusú immunsejtek, köztük az autoreaktív T- és B-sejtek játszanak kulcsszerepet. Nem teljesen tisztázott, hogy SM-ben milyen mechanizmussal fejti ki terápiás hatásait a kladribin, de a B- és T-limfocitákra gyakorolt fő hatás vélhetően az SM-ben központi szerepet játszó immunkaszkád megszakítása.
Klinikai vizsgálatok és mellékhatások
A klinikai vizsgálati programba összesen csaknem 2000 beteget vontak be, a kezelések eredményei pedig több mint 9500 betegév tapasztalatai alapján kerültek értékelésre. Az utánkövetési időszakot is beleértve a kezelések átlagos időtartama 4,8 év volt, a betegek 24%-ánál pedig 8 évig tartott. A Mavenclad klinikailag hatásosnak bizonyult a betegségaktivitás fő indikátorainak tekintetében: az éves relapszusok száma a placebóhoz képest 58%-kal csökkent, a betegek 81%-a relapszusmentesnek bizonyult a rövid kezelést követő két évben (placebo: 61%), és a készítménnyel kezelt betegeknél 33%-kal csökkent a motorikus képességvesztés 3 hónapon belüli progressziójának kockázata. A Mavencladot szedő csoportban a placebóhoz képest kevesebb volt az agyi léziók átlagos száma is. A pivotális, fázis III CLARITY vizsgálat során a leggyakrabban (>20%) tapasztalt mellékhatások a felsőlégúti fertőzések, a fejfájás és a lymphopaenia voltak. A klinikai program során súlyos malignus elváltozásokat (0,27/100 beteg) jelentettek a Mavenclad kezelési karon, a placebónál ez csak 0,13/100 beteg volt. Ezért a készítmény alkalmazását megelőzően onkológiai szűrést kell végezni, valamint a kezelés harmadik és negyedik évben történő megismétlése tovább fokozhatja a malignus daganatok kialakulásának veszélyét.
Engedélyeztetési problémák, versenytárs készítmények, előnyök és hátrányok
Az FDA 2011-ben elégtelen biztonságossági és hatásossági dokumentáltságra hivatkozva elutasította a Mavenclad engedélyezését (complete response letter, az FDA „elbocsátó, szép üzenete”), ezzel pedig elvágta a Merck esélyét arra, hogy a szer a Novartis akkori nagy ígéretének, a Gilenyának méltó versenytársa lehessen, pedig volt olyan piaci elemző, aki már potenciális „blockbuster” szerként tekintett a Mavencladra. A több mint tíz éves klinikai program adatait követően még most is fennálló biztonságossági aggályok miatt az FDA a második vonalba száműzte a készítményt, ráadásul fekete keretes figyelmeztetést is kapott potenciális rákkeltő és magzatkárosító hatása miatt. A Bernstein gyógyszerpiaci elemzői szerint azonban mégsem kell temetni a Mavencladot, mivel rendelkezik egy egészen kiemelkedő előnnyel, ez pedig az adagolási mód és a rövid adagolási időszak: az első és a második évben egy hónapon belül két kezelési héten, 10 napig kell csak szedni a készítményt, ami a legkényelmesebbnek számít a hasonló indikációjú szerek közül. A Roche Ocrevus nevű szerét a kezdeti két alkalom után hat havonta egyszer kell csak alkalmazni, de infúzió formájában kell beadni, ami kényelmetlen, a tabletta formában adagolt versenytársak többségét pedig naponta kell szedni. Meg kell említeni a Mavenclad hatásosságát is, ami a kompetitor készítmények között az élcsoportba tartozik, igen hasonló a Gilenya vagy a Biogen által forgalmazott Tecfidera hatásossági mutatóihoz. További fontos előny, hogy a ritkán előforduló karcinogén hatáson kívül (ez a kockázat ugyanúgy fennáll a rivális szerek, azaz a Gilenya, az Ocrevus, a Tysabri és a Lemtrada esetében is, ezért nem tekinthető számottevő komparatív hátránynak) a Mavencladnál az SM-gyógyszerekhez képest kisebb a fertőzések kialakulásának kockázata. Nem segíti azonban a készítmény forgalmazását az engedélyezés időpontja, mivel a Novartis mindössze három nappal előbb kapott engedélyt a Mayzent piacra dobására, ráadásul az már most látszik, hogy a Mavenclad elsősorban a súlyosabb betegek számára lesz jelentős opció. Gondot jelenthet az is, hogy a fekete keretes figyelmeztetésben is szereplő magzatkárosító hatása miatt nem alkalmazható várandós nőknél, valamint olyan nőknél és férfiaknál sem, akik a kezelés időtartama alatt, vagy az azt követő fél évben szeretnének gyereket, márpedig a sclerosis multiplex gyakoribb a nők körében (itt is igaz viszont, hogy az Ocrevus, a Tecfidera, a Tysabri és a Lemtrada sem ajánlott terhesség esetén). Figyelembe véve a fenti előnyöket és hátrányokat, a Bernstein elemzői 2025-re az Egyesült Államokban évi 730 millió dolláros (650 millió eurós) forgalmat, az Európai Unióban pedig 465 millió eurós árbevételt jósolnak, amivel a készítmény valóban a „blockbuster”, azaz a milliárd dolláros kategóriába tartozna. A felsorolt konkurens készítményeken kívül azonban a Mercknek hamarosan újabb versenytárssal is szembe kell majd néznie, mert a Celgene újra benyújtotta az FDA-hoz az egy évvel korábban sikertelenül kérelmezett ozanimod hatóanyagú készítményét, mely a Mayzenthez hasonlóan egy orális S1P-receptor modulátor, és várhatóan relapszáló SM kezelésére is javallattal fog rendelkezni, ha az engedélyeztetés sikeres lesz. Nem kizárt, hogy még az év végéig megérkezik az amerikai piacra a Biogen leányvállalatának, az Alkermes-nek a diroximel-fumarát hatóanyagú új szere is, ami várhatóan leginkább a Tecfiderához (DMT, orális dimetil-fumarát, betegségmódosító terápia]) lesz hasonló, a klinikai vizsgálatok jelenlegi állása szerint elsősorban a tolerálhatóságában lesz majd jobb.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
FDA Approves Mavenclad (cladribine) Tablets for Multiple Sclerosis
FDA Approves Cladribine (Mavenclad) for Relapsing MS
Better 8 years late than never: Merck KGaA nabs FDA nod for MS drug Mavenclad
FDA Approves EMD Serono’s Mavenclad as Treatment for RRMS and Active SPMS
What’s New in MS Research: March 2019
Late 2019 target date for FDA action on potential new treatment for relapsing-remitting MS
