Monoterápiás szer hepatocelluláris karcinóma kezelésére
Sikeresen teljesítette az elsődleges és a fő másodlagos végpontokat hepatocelluláris karcinóma terápiájában a tiszlelizumab.
- Intervenciós radiológiai eljárások az onkológiában – 2021-es helyzetkép
- Új terápiás módszer májrákban
- Az atezolizumab hatásosabb a szorafenibnél hepatocelluláris carcinomában
- Ramucirumab hepatocelluláris karcinómára
- Cabozantinib és májrák
- Korai hepatocelluláris carcinoma radioembolizációja
- A primer májdaganat gyógyszeres kezelési lehetőségei
- Nagyméretű hepatocelluláris karcinóma laparoszkópos reszekciója és a barcelonai kritériumok
A pekingi székhelyű, innovatív és megfizethető onkológiai kezelések fejlesztésére specializálódott BeiGene augusztus 9-én hozta nyilvánosságra a fázis III. RATIONALE 301 klinikai vizsgálat eredményeit, melyek szerint vizsgálati készítményük, a tiszlelizumab nem volt rosszabb (non-inferiority) a szorafenibnél irreszekábilis hepatocelluláris karcinóma (HCC) első vonalbeli, monoterápiában végzett kezelésében. Ez már a nyolcadik olyan, pozitív eredménnyel zárult klinikai vizsgálat, amely igazolja a tiszlelizumab hatásosságát valamilyen ráktípusban. A HCC globálisan a hatodik leggyakoribb daganatos megbetegedés, 2020-ban 900 ezer újonnan diagnosztizált esetet regisztráltak világszerte, és a betegek kétharmadánál a betegség már a diagnózis időpontjában előrehaladott állapotú volt. Ezért a betegek prognózisa általában igen rossz: a várható túlélés időtartamának medián hossza jelenleg egy év körüli. A HCC terápiájában meglehetősen szűkös eszköztár áll rendelkezésre abban az esetben, ha a beteg nem tolerálja a tirozin-kináz-gátlókat, illetve, ha a betegség progressziót mutat.
A hatóanyagról (tiszlelizumab)
A tiszlelizumab egy humanizált IgG4 anti-PD-1 monoklonális antitest, amelyet arra terveztek, hogy minimális affinitással kötődjön a makrofágokon található Fc-gamma (Fcγ) receptorokhoz, így segítve a szervezet immunrendszerét a tumorok felismerésében és leküzdésében. Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a makrofágok Fcγ-receptoraihoz való kötődés veszélyezteti a PD-1 antitestek daganatellenes aktivitását az antitest-függő makrofág-mediált T-effektorsejtek elpusztításának aktiválásán keresztül. A tiszlelizumab a BeiGene immuno-onkológiai programjának első hatóanyaga, amelyet többféle szolid tumor és hematológiai ráktípus terápiájában vizsgálnak.
A tiszlelizumab globális klinikai fejlesztési programját több mint 30 országban 11 ezernél is több beteg bevonásával végzik, és a vállalat eddig 22 törzskönyvezést elősegítő klinikai vizsgálatot indított. A BeiGene számos olyan fejlesztést végez, amelyet más cégekkel együttműködve indított meg, vagy amelybe később valamilyen másik vállalat is csatlakozott. Ilyen a tiszlelizumab fejlesztési programja is, melyben a Novartisszal kötöttek megállapodást 2021 januárjában. Ez a Novartis számára jogokat biztosít a PD1-ellenes antitest közös fejlesztésére, gyártására és forgalmazására Észak-Amerikában, Európában és Japánban. Erre a gyümölcsöző együttműködésre építve a BeiGene és a Novartis 2021 decemberében opciós együttműködési és licencmegállapodást jelentett be a BeiGene TIGIT-gátlójára, az ociperlimabra vonatkozóan, amelynek fejlesztése jelenleg már szintén fázis III. szakaszban van. A Novartis és a BeiGene stratégiai kereskedelmi megállapodást is kötött, amelynek keretében a BeiGene öt jóváhagyott Novartis onkológiai terméket fog forgalmazni Kína meghatározott régióiban.
A RATIONALE 301 klinikai vizsgálatról
A BeiGene által szponzorált randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus fázis III. klinikai vizsgálatban (NCT03412773) a tiszlelizumab hatásosságát és biztonságosságát értékelték szorafenibhez képest (non-inferiority vizsgálat) irreszekábilis hepatocelluláris karcinómában (HCC) szenvedő felnőtt betegek körében. A 2017-ben megkezdett vizsgálatba bevont összesen 674 beteget egy tiszlelizumab (BGB-A317, 200 mg, 3 hetente, intravénás adagolással) és egy szorafenib (Nexavar, Bayer, 400 mg tabletta naponta kétszer) karra randomizálták, állapotukat legalább 4 évig követték nyomon. Az elsődleges végpont a 4 éves vizsgálati időszak alatt megállapított teljes túlélés (OS; overall survival) volt, az összesen 17 másodlagos végpont között pedig az objektív válaszarány (ORR; objektív response rate), a progressziómentes túlélés (PFS; progression-free survival) és számos életminőséget értékelő, valamint biztosságossági paraméter is szerepelt. Az eredmények szerint a tiszlelizumab elérte az elsődleges végpontot, azaz nem bizonyult rosszabbnak a szorafenibnél.
Piaci lehetőségek, versenytársak, várható engedélyezés időpontja
A RATIONALE 301 érdekessége, hogy rendhagyónak számít az újonnan diagnosztizált HCC terápiájában végzett mai vizsgálatok között, mivel a közelmúltban más PD-1/L1 hatóanyagokkal folytatott vizsgálatok szinte kizárólagosan valamilyen kombinációs terápiát alkalmaztak. Még 2020-ban lett a Roche Tecentriq-je (az Avastin anti-VEGF készítménnyel együtt), az első PD-1/L1-gátló, amelyet korábban kezeletlen májrák terápiájában engedélyt szerzett. Itt a jóváhagyás alapja az a fázis III. vizsgálat volt, amely szerint a gyógyszerkombináció 41%-kal csökkentette a halálozás kockázatát a Bayer Nexavarjával, a régi standard kezeléssel szemben. A Tecentriq (atezolizumab) továbbra is az egyetlen PD-1/L1 hatóanyag, amelyet az FDA májrák első vonalbeli kezelésére engedélyezett.
A Merck a Keytruda-val (pembrolizumab) és az Eisai készítményével, a Lenvima-val (lenvatinib) alkotott hatóanyagpárossal próbálkozott ugyanebben az indikációban, de ez a kombináció nem bizonyult jobbnak a monoterápiában alkalmazott Lenvimánál sem a halálozás csökkentése, sem a tumorok progressziójának megelőzésében. Szintén sikertelen volt egy korábbi monoterápiás vizsgálat (fázis III. CheckMate-459, NCT:0257609), amelyben a Bristol Myers Squibb saját készítményét, az Opdivo-t (nivolumab) értékelte újonnan diagnosztizált HCC-ben, de az idén augusztusban publikált eredmények szerint az Opdivo nem bizonyult jobbnak a Nexavarnál. A BMS tavaly már önkéntes döntés alapján visszavonta az Opdivo gyorsított engedélyezési (accelerated approval) kérelmét májrák másodvonalbeli kezelésének indikációjában.
Az idei évben az egyik legnagyobb kínai gyógyszeripari vállalat, a Jiangsu Hengrui Medicine végzett egy szintén kombinációs fázis III. vizsgálatot, amelyben saját hatóanyaga, a kamrelizumab (camrelizumab) mellett az apatinib (rivoceranib) VEGFR-gátlót alkalmazta, és ennek a párosnak is sikerült felülmúlnia a szorafenibet mind a halálozás, mind a progresszió megelőzése tekintetében. A Hengrui ekkor úgy nyilatkozott, hogy párbeszédet kezdeményez az FDA-val, és a globális piacra jutás megkönnyítése érdekében megalapította a Luzsana Biotechnology céget. (Keleties jellegű, némileg filozofikus megközelítést tükröz a névválasztás: vállalat neve a spanyol ’la luz’, azaz „fény” és a latin ’sana’, azaz „gyógyítani” szavakból tevődik össze, ami a vállalat küldetésnyilatkozata szerint azt a törekvést jelképezi, hogy a cég igazi „gyógyító fény” legyen az onkológia területén.)
A tiszlelizumab legnagyobb piaci riválisa vitathatatlanul a Roche szere, a Tecentriq (atezolizumab) lesz, de a RATIONALE 301 vizsgálat eredményeiből még nem lehet arra következtetni, hogy BeiGene szere hatásosabb vagy sikeresebb lesz-e az elsőként FDA-engedélyt kapott készítménynél. A BeiGene szóvivője egyelőre nem válaszolt arra a kérdésre, hogy a kínai cég tervezi-e a monoterápiában alkalmazott tiszlelizumab amerikai vagy európai engedélyeztetését HCC indikációban, mivel egyrészt erről partnerével, a Novartisszal történő egyeztetést követően adhatnak csak tájékoztatást, de van egy másik ok is. Ez pedig az, hogy a BeiGene szerint rövid távon a PD-1 és VEGFR kombinációk lehetnek a legjobb májrák elleni első vonalbeli terápiák, ezért nem kizárt, hogy hamarosan a tiszlelizumabbal is kombinációs vizsgálatokat kezd majd a kínai vállalat.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
BeiGene touts positive PhIII data on tislelizumab in aftermath of setbacks at FDA
Phase 3 Study of Tislelizumab Versus Sorafenib in Participants With Unresectable HCC
BeiGene reports Phase III tislelizumab data in hepatocellular cancer
Novartis, BeiGene's PD-1 hits goal in first-line liver cancer. Should Roche worry about Tecentriq?
Novartis, BeiGene's PD-1 drug the latest to hit FDA wall as pandemic stalls another review
Novartis shelves a PD-1 bid in non-small cell lung cancer after FDA feedback
Ready to go to FDA, can Hengrui's China-made PD-1 liver cancer immunotherapy change the tides?
Phase III trial shows tislelizumab improves outcomes for liver cancer patients
