Öröklődő immunhiány sikeres génterápiás kezelése

Az X-kromoszómához kapcsolt kombinált immunhiány (SCID-X1, Severe Combined Immunodeficiency) súlyos kórforma, a potenciálisan halálos fertőzések elkerülése érdekében a betegek életük végéig izolációban kénytelenek élni, mivel még egy nátha is véget vethet életüknek. Most amerikai kutatóknak (St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, Tennessee) egy kísérleti génterápiával sikerült helyreállítani SCID-X1-ben szenvedő gyermekek immunrendszerét. Mint az eredményről beszámoló Nature írja, nyolc gyermek esetében hajtották végre a kísérleti kezelést, közülük hét már haza is mehetett, és a remények szerint hamarosan a nyolcadik is otthonába távozhat.

SCID-X1 esetén a funkciót lehetetlenné tevő mutációk vannak egy, az immunrendszer fejlődéséhez alapvetően fontos génben, az X-kromoszómán elhelyezkedő IL2RG-ben (a betegség ezért főleg fiúkat érint), a génterápia ezt a gént helyettesítette egy jól működő példánnyal. A kísérleti kezelésen kívül jelenleg csak egyetlen terápiás opció van, a testvértől származó csontvelő-transzplantáció, erre azonban csak a betegek kevesebb, mint 20%-a esetében van lehetőség. A kutatók ezért már húsz éve kísérleteznek azzal, hogy valami módon a csontvelő őssejtjeibe juttassák a mutált gén működő példányát azoknál a betegeknél, akiknél nincs mód testvértől származó csontvelő-transzplantációra.

Az eddigi génterápiás próbálkozások azonban vegyes eredményt hoztak: a legkorábbi kísérletekben részlegesen javult a betegek immunrendszere, azonban néhányukban a gént hordozó vektor rossz helyre való beépülése miatt leukémia fejlődött ki. A terápiás próbálkozás következő lépcsőjében, 2014-ben ugyanazoknak a kutatóknak a vírusvektor módosítása révén már sikerült elkerülni a leukémia kialakulását, azonban az immunrendszer javulása továbbra is csak részleges volt (Hacein Bey Abina és munkatársai: A modified γ-retrovirus vector for X-linked severe combined immunodeficiency; NEJM).

Most viszont Ewelina Mamcarz és munkatársai teljes sikerrel jártak: a betegeknek működőképes T- és B-sejtjei, továbbá jól funkcionáló természetes ölősejtjei (NK-sejtek) is kialakultak. A NEJM-ben publikált kísérleti terápia (Lentiviral Gene Therapy Combined with Low-Dose Busulfan in Infants with SCID-X1) során a korábbiaktól eltérő vírusvektort használtak, egy betegségokozó képességétől megfosztott lentivírust. A retrovírusok közé tartozó lentivírus a nem osztódó sejtekbe is képes bejuttatni géneket, így alkalmasabb az immunsejteket kialakító, lassabban osztódó őssejtek átalakítására.

A kísérleti terápia során a vírusvektorral ex vivo átalakított saját őssejtek visszaadásával együtt egy kemoterápiás szert is alkalmaztak alacsony dózisban, ami elősegítette az átalakított őssejtek megtapadását a csontvelőben (a kemoterapeutikumként alkalmazott busulfan használatát az Európai Gyógyszerügynökség 2016-ban már engedélyezte egy hasonlóan súlyos immunhiányban, az örökletes adenozin-deamináz hiány miatt kialakuló, ADA-SCID-ben). A kísérleti terápiára két évvel ezelőtt került sor, a betegekben azóta nem alakult ki leukémia; a kutatók nyilatkozata szerint a vektort már tíz éve használják más típusú betegségekben, és eddig nem okozott mellékhatást.

A NEJM tanulmánya kifejti: a SCID-X1 hátterében álló mutáció megakadályozza a limfociták fejlődéséhez és működéséhez szükséges citokin-receptorok egyik fehérjeláncának szintetizálását, így az érintettekben sem a sejtes, sem a humorális immunitás nem működik, viszont a nem testvér donoroktól származó transzplantáció esetén megnövekszik a graft-versus-host reakció esélye. A működő IL2RG-génnel felszerelt, módosított lentivírussal transzformált saját őssejtek viszont az autológ csontvelő-transzplantáció szabályai szerint visszajuttatva a beteg vérkeringésébe (ez betegenként és testsúlykilogrammonként 4,5-15 millió sejt visszajuttatását jelenti) mind a sejtes, mind a humorális immunitást képesek helyreállítani: a transzplantáció után az NK-sejtek már négy hét, a T- és a B-sejtek 2-3 hónap után megjelentek, és számuk normalizálódott.

A kutatók megvizsgálták azt is, hová épültek be az őssejtekbe az IL2RG-gének, így kiderült: erősen poliklonális mintázat alakult ki, azaz szinte minden fehérvérsejt-vonalban máshol lehetett megtalálni az új gént. Minden bizonnyal ez magyarázza azt is, hogy a génterápia mellékhatásaként nem alakult ki leukémia. Mindazonáltal, jegyzik meg a kutatók, az immunrekonstrukció tartós sikerét, a bejuttatott gén megmaradását a hematopoetikus sejtekben, továbbá a busulfan-kondicionálás és a génterápia mellékhatás-mentességét hosszú távú utánkövetéssel kell ellenőrizni.