Zynteglo béta-thalassaemia ellen

Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) március 29-én pozitív véleményt fogalmazott meg a ritka betegségnek számító, örökletes, krónikus és súlyos anaemiát okozó transzfúziót igénylő béta-thalassaemia (TDT, transfusion-dependent β-thalassemia) kezelésére alkalmazható Zynteglo (hatóanyag: β A-T87Q-globin gént kódoló autológ CD34+ sejtek, melyet őssejtbeültetéssel juttatnak a beteg szervezetébe) készítményre (kérelmező: Bluebird Bio). Ez az EMA által engedélyezett első génterápiás készítmény, mely a TDT kezelésére javallott. A Zynteglo olyan 12 éves vagy idősebb betegeknél alkalmazható, akik nem β0/β0 genotípusúak, és akik vérképző őssejtek transzplantációjára alkalmasak lennének ugyan, de nem található számukra megfelelő donor. Egy lentivirális vírusvektor (BB305 vektor) segítségével a Zynteglo egy módosított β-globin gén funkcionáló kópiáit juttatja be a beteg saját őssejtjeibe, így közvetlenül a betegség hátterében álló genetikai okot kezeli. A készítmény megkapta a ritka betegségek gyógyszere (orphan medicine) minősítést, és az EMA gyorsított értékelési eljárás (accelerated assessment) keretében engedélyezte, mivel betöltetlen gyógyászati igényt lát el. Az Egyesült Államokban az FDA már 2015 februárjában „breakthrough therapy”, azaz áttörést jelentő terápia minősítéssel látta el az akkor még LentiGlobin névre keresztelt szert. A breakthrough therapy – azaz „áttörést jelentő terápia”, az FDA külön kategóriája olyan gyógyszerek részére, amelyek egyedül vagy kombinációban életet veszélyeztető betegség vagy állapot ellen alkalmazhatók, vagy amelyeknél a fejlesztés korai fázisából származó preklinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a meglévő kezeléseknél egy vagy több klinikailag jelentős végpont esetében hatásosabbak. A breakthrough therapy csoportba kerülést kérvényezni kell, és az FDA 60 napon belül döntést kell, hogy hozzon. (Csaknem 100 ilyen kérés érkezik az FDA-hoz évente, átlagosan ezek egyharmadát fogadják el, a felét elutasítják, a beadott kérelmek 10-20%-át pedig a benyújtó vonja vissza.)

A béta-thalassaemiáról

A hemoglobin vasat tartalmazó hem gyűrűből és négy – két alfa és két nem alfa típusú – globin láncból áll. A globinlánc-összetétel határozza meg a hemoglobin típusát. A magzati hemoglobin (HbF) két alfa- és két gamma-globin láncot tartalmaz (alfa₂gamma₂). A felnőtt hemoglobin A-ban (HbA) két alfa- és két béta-globin lánc (alfa₂béta₂), míg a hemoglobin A2-ben (HbA₂) két alfa- és két delta-globin lánc (alfa₂delta₂) van. Születéskor a hemoglobin körülbelül 80%-át a HbF, 20%-át a HbA teszi ki. A gamma-globin-szintézist a béta-globin szintézise már a születés előtt kezdi felváltani. Körülbelül a születés után 6 hónappal egészséges csecsemőknél a HbA dominál, kis mennyiségben van jelen HbA2, és a HbF mennyisége elhanyagolható. A béta-thalassaemia a béta-globin láncok csökkent szintézisének vagy hiányának a következménye. Ilyenkor alfa-globin láncból van túl sok. A béta-globin lánc termelését a 11-es kromoszóma egy génje (két allélja) szabályozza. A béta-thalassaemiát a két gén több mint 200 különböző pontmutációja, illetve néha deléciója okozhatja. A béta-globin lánc termelődése olykor közel normális, máskor teljesen hiányzik, az alfa-globin és béta-globin láncok közti aránytalanság tehát változó mértékű lehet. Az egyik allél hiányában jelentkező béta-thalassaemia minor (jelleg) tünetmentes, mikrocitózist és enyhe anaemiát okoz. Ha mind a két gén zavara miatt a szintézis nagymértékben csökkent vagy hiányzik, akkor béta-thalassaemia maiorról vagy Cooley-anaemiáról beszélünk. A béta-thalassaemia maiorban szenvedő betegek születéskor a HbF jelenléte miatt szinte sosem mutatnak tüneteket, ezek 6 hónapos kor táján kezdenek megjelenni. Ha a béta-globin láncok szintézise kevésbé csökkent, béta-thalassaemia intermediával állunk szemben. Ilyenkor a tünetek kevésbé súlyosak, és nincs szükség rendszeresen transzfúziókra ahhoz, hogy a beteg megérje a 20 éves kort. Világszerte körülbelül 5%-os gyakorisággal mutathatók ki a globin lánc különféle variánsai, de csak 1,7%-ban mutatható ki alfa- vagy béta-thalassaemia. A rendellenesség egyformán érinti a férfiakat és a nőket, gyakorisága 10 000 élveszületésre számítva körülbelül 4,4. Az alfa-thalassaemia az afrikai és dél-ázsiai származású, a béta-thalassaemia a mediterrán, afrikai és dél-ázsiai származású népességben a leggyakoribb. Ezekben az etnikai csoportokban 5–30%-ban van jelen thalassaemia minor. A világon becslések szerint összesen 288 ezer ember szenved a genetikai betegségben, és évente 60 ezer csecsemő születik béta-thalassaemiával, akik 60-80%-ánál a súlyosabb, rendszeres időközönként transzfúziót valamint vaskelát-kezelést igénylő forma van jelen. Az Egyesült Államokban és az Európai Unióban 15 ezer beteget tartanak nyilván, évente pedig 1500 újszülöttet érint a kór.

Klinikai vizsgálatok, mellékhatások

TDT-ben szenvedő, nem β0/β0 genotípusú betegek bevonásával 2013 óta folyamatosan végzett HGB-204 (NCT01745120) és HGB-205 (NCT02151526) klinikai vizsgálatok eredményei is megerősítették, hogy a Zynteglóval kezeltek döntő többségénél (13-ból 12 betegnél) sikerült elérni a transzfúzió-independenciát, és tartósan 9 g/dl vagy magasabb hemoglobinkoncentrációt fenntartani. A készítmény alkalmazása során tapasztalt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: thrombocytopaenia, hasi fájdalom, nem cardialis eredetű mellkasi fájdalom, végtagfájdalmak, dypnoea valamint hőhullámok.

A készítmény piaci pozicionálása

Az utóbbi évtizedben lényegesen többet költöttek a gyógyszercégek a potenciálisan életet veszélyeztető rendellenességek/állapotok kezelésére szolgáló génterápiák fejlesztésére, mint korábban, ám ezek a kezelések extrém drágának számítanak. A Zynteglo gyártója, a Bluebird egyelőre nem nyilatkozott a terápia áráról, de annyit már elárult, hogy egy olyan fizetési rendszer kialakításán dolgozik, melynek segítségével öt évre lehetne lebontani az igencsak magasra tornyosuló költségeket. Egy korábbi nyilatkozatuk szerint az egyszeri infúziós kezelés „belső értéke” betegenként 2,1 millió dollár, azaz jelenlegi árfolyamon kereken 600 millió forint. A Webbush Securities elemzője, David Nierengarten februári értesülései szerint az Európai Unió területén a Bluebird ennél jóval olcsóbban, betegenként körülbelül 800 ezer dollárért, mintegy 230 millió forintért kínálja majd a kezelést. Ez körülbelül meg is felelne egy igen hasonló, a Spark Therapeutics Inc által a vakság egyik speciális formájának kezelésére tavaly az USA-ban engedélyezett génterápia árának, ami 850 ezer dollár körüli áron érhető el. A Bluebird Bio a Zynteglo engedélyezését az Egyesült Államokban is tervezi, még az idei évben, és a génterápiás eljárást vizsgálják sarlósejtes anaemia kezelésére is. A Bluebird távlati tervei között 2022-ig tovább négy szer engedélyeztetése szerepel, közülük az egyik a myeloma multiplex kezelésére szolgál majd.

Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a márciusi ülésen a Zynteglóra adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról, a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított körülbelül 60 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC, Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását. A Zynteglo esetében az Európai Bizottság várhatóan 2019 második negyedévében fog döntést hozni.

Gyorsított értékelési eljárás - Accelerated assessment

A gyógyszerek engedélyezése az EMA-nál egy viszonylag időigényes folyamat, hiszen rengeteg szempontot kell figyelembe venni, az értékelési eljárás normál átfutási ideje nettó 210 nap. A nettót itt fontos hangsúlyozni, mert az eljárás során az első 120 napban kell elkészíteni a különféle jelentéseket, és megfogalmazni a gyógyszerrel kapcsolatos kérdéseket. A 120. nap után a kérelmezőnél pattog a labda, mivel meg kell válaszolnia a kérdéseket, aggályokat. Ez az úgynevezett „Clock Stop” fázis, ami nem számít bele a „nettó” 210 napba (logikus is, hiszen ennek az időszaknak a hossza a kérelmezőn múlik). A nettó 210. napot követően a CHMP pozitív végső tudományos véleménye után az Európai Bizottságnak 67 napja van döntést hozni (decision). Ez a döntés a tulajdonképpeni forgalomba hozatali engedély, azaz a marketing authorization. A 726/2004/EK 14(9) azonban lehetőséget ad úgynevezett gyorsított értékelési eljárás (accelerated assessment) lefolytatására is, ami egyrészt 150 nap alatt végezhető el, másrészt nincs benne „Clock Stop” fázis (tehát ez bruttó 150 nap).

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

EU Panel Backs First Gene Therapy for Beta Thalassemia

Forgalomba hozatal engedélyezése az EMA-nál

EMA panel recommends approval of Bluebird Bio's first gene therapy

Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia (New England Journal of Medicine)

LentiGlobin Gene Therapy for β-Thalassemia

Gene Therapy as a Curative Option for β-Thalassemia