Pozitív CHMP vélemény a Grasustekre
Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) pozitívan véleményezte a neutropenia megelőzésére szolgáló Grasustek (pegfilgrasztim) készítményt.
Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) április 26-án pozitív véleményt fogalmazott meg a neutropenia megelőzésére szolgáló Grasustek (hatóanyag: pegfilgrasztim, gyógyszerforma: 30 mg-os injekcióhoz való oldat) készítménnyel szemben (kérelmező: Juta Pharma GmbH). A Grasustek az Európai Unióban 2002 augusztus 22-én engedélyezett Neulasta (Amgen) biohasonló készítménye, és a komparatív vizsgálatok eredményei szerint a készítmény minősége, biztonságossága és hatásossága összehasonlítható a Neulastáéval. A Grasustek teljes indikációja: a neutropenia tartamának és a lázas neutropenia incidenciájának csökkentése malignus megbetegedésben szenvedő, citotoxikus kemoterápiával kezelt felnőtt betegeknél (a krónikus myeloid leukaemia és a myelodysplasiás szindrómák kivételével).
A pegfilgrasztimról
Az Amgen által kifejlesztett pegfilgrasztim (ATC kód: L03AA13) az immunstimulánsok közé tartozó kolóniastimuláló faktor (G-CSF). Előállítása Escherichia coli sejtekben, rekombináns DNS technológiával történik, amelyet polietilén-glikollal (PEG) történő konjugáció követ. A humán granulocyta-kolónia stimuláló faktor olyan glikoprotein, mely a neutrophil granulocyták osztódását és a csontvelőből való kilépését szabályozza. A pegfilgrasztim a rekombináns humán G-CSF (r-metHuG-CSF) és egyetlen 20 kDa polietilén-glikol (PEG) molekula kovalens kötéssel kapcsolódó konjugátuma. A pegfilgrasztim a filgrasztim csökkent vese clearence-en alapuló elhúzódó tartamú formája. Kimutatták, hogy a pegfilgrasztim és a filgrasztim hatásmechanizmusa azonos: a perifériás vérben 24 órán belül a neutrophil szám jelentős emelkedését, valamint a monocyták és/vagy lymphocyták számának kis mértékű emelkedését okozzák. A kemotaktikus hatást és a fagocita funkciót vizsgáló kísérletek szerint a pegfilgrasztimra adott válaszreakcióként termelt neutrophil granulocyták, hasonlóan, mint a filgrasztim esetében, normál vagy megnövekedett funkcióval rendelkeznek. Más haematopoeticus növekedési faktorokhoz hasonlóan a G-CSF in vitro serkentő hatással volt a humán endothel sejtekre. A G-CSF in vitro serkentheti a myeloid sejtek növekedését, így a malignus sejtekét, valamint néhány nem-myeloid sejttípus növekedését is. A pegfilgrasztim plazma-csúcskoncentrációja egyszeri subcutan alkalmazott dózis adását követően 16 és 120 óra közötti időszakban alakul ki, és a szérumkoncentrációja a myeloszupresszív kemoterápia után a neutropenia tartama alatt konstans marad. A pegfilgrasztim ürülése a dózis tekintetében nem lineáris; a pegfilgrasztim szérum clearance-e a dózis emelésével csökken. A pegfilgrasztim az eddigi megfigyelések szerint főként a neutrophil granulocyták által közvetített clearance-szel ürül, mely magasabb dózisnál telítődik. A pegfilgrasztim szérumkoncentrációja önszabályozó clearance-mechanizmusának megfelelően a neutrophil granulocyták regenerálódását követően hirtelen lecsökken.
Piaci helyzet, konkurens készítmények
A Neulasta (Amgen) szabadalmai az Egyesült Államokban 2015-ben, az Európai Unióban pedig 2017 augusztusában jártak le. A Grasusteket eredetileg az USV indiai (Mumbai) székhelyű bioszimiler-gyártó cég fejlesztette ki, ám az engedélykérelmet már a Juta Pharma, egy német generikumgyártó nyújtotta be még 2017 decemberében, melyet az USV 2018 márciusában vásárolt fel. Meglehetősen drága készítményről van szó, mivel az FN miatt kórházba került beteg költsége magas, a nyugati országokban megjelent közlemények szerint egy kórházi kezelés ára eléri a 13.500 eurót. Az EU-ban jelenleg öt pegfilgrasztim bioszimiler rendelkezik forgalmazási engedéllyel: Fulphila (Mylan S.A.S.), Pelgraz (Accord Healthcare S.L.U.), Pelmeg (Cinfa Biotech S.L.), Udenyca (ERA Consulting GmbH) és Ziextenzo (Sandoz GmbH), így a Grasustek lett Európában a hatodik biohasonló szer. Az Európai Gazdasági Térség területén (a 28 EU-tagállam mellett ide tartozik még Norvégia, Izland és Liechtenstein is) az FN profilaxisára a fenti készítményeken kívül használatban vannak még a nem PEGilált hatóanyag, a filgrasztim biohasonló szerei is: Zarzio (Filgrastim Hexal néven is forgalomban van), Accofil, Grastofil, Nivestim, és a Ratiograstim (egyes országokban Tevagrastim néven). Az Egyesült Államokban tavaly a Neulasta árbevétele még a biohasonló szerek piacra jutása és az ennek következtében kialakuló árcsökkenés ellenére is 5%-kal nőtt a negyedik negyedévben (1012 milliárd dollárra), a teljes éves forgalom pedig csak 1 %-kal esett vissza (3,866 milliárd dollárra). A védettség elvesztése előtt a Neulasta éves globális árbevétele 4,4 milliárd dollár volt, amelyet vállalaton belül csak az Enbrel forgalma előzött meg.
Klinikai vizsgálatok, mellékhatások
Az Európai Gyógyszerügynökség a Grasustek engedélyét Európában végzett fázis I és fázis III vizsgálatok eredményei alapján adta ki. A fázis I vizsgálatban a biohasonló készítmény farmakokinetikai és farmakodinámiás hatásait hasonlította össze az originátor Neulastáéval terápiás és alacsony dózisok esetén. A fázis III vizsgálatban 254 mellrákos, műtétre kiírt beteg monitorozásával értékelték a készítmény hatásosságát és biztonságosságát.
A kemoterápia indukálta lázas neutropenia (FN – febrile neutropenia)
A kemoterápia következtében kialakuló csontvelő-szuppresszió egyik legveszélyesebb szövődménye a keringő neutrofil granulociták számának csökkenése, amelyet neutropeniának nevezünk. A neutropenia 4 súlyosság szerinti csoportba (grade) sorolható az abszolút neutrofilszám (ANC) alapján: I. 1,5–2 G/L, II. 1,0–1,5 G/L, III. 0,5–1,0 G/L, IV. <0,5 G/L. Terápiát a III-as és IV-es súlyossági fokú neutropenia igényel. Amennyiben a IV-es súlyosságú neutropenia legalább két órán át tartó, 38 fok feletti szájban mért testhőmérséklettel, vagy egyszer mért 38,3 fokos testhőmérséklettel jár együtt, lázas neutropeniáról, amikor bármilyen mértékű neutropenia 6 héten át fennáll, elhúzódó neutropeniáról beszélünk. Az FN kialakulásának a hátterében leggyakrabban a kemo- vagy radioterápia okozta csontvelő-károsodás vagy a daganat okozta csontvelő-infiltráció áll. Ha a kemo/radioterápiát kapó neutropeniás betegnél láz alakul ki, infekcióra kell gondolnunk. Egyes esetekben a szepszis láz nélkül is kialakulhat. Ilyen megjelenésre számíthatunk az idős, disszeminált tumorban szenvedő és a kortikoszteroidterápiát kapó betegnél. A lázas neutropenia kialakulása hátráltatja a daganatellenes terápia hatékonyságát a kezelési ciklusok halasztása vagy a dózisredukció miatt. E kórképek jelentősen emelik az infekció okozta halálozás rizikóját. A legtöbb standard dózisú kemoterápia után 6–8 napig kialakul változó fokú neutropeniás periódus vagy más néven nadír. Az FN előfordulási gyakorisága 8/1000 beteg. Az irodalmi adatok szerint a komplikációk miatt kórházba került FN-es betegek között 20–30% a morbiditás és 10%-os a mortalitás. Egyértelmű összefüggés van a kemoterápia intenzitása és a neutropenia súlyossága között. A különböző kemoterápiás kombinációkban alkalmazott citosztatikumok közül számos készítmény nagy rizikót jelent a lázas neutropenia kialakulására, amely profilaxist indokol (tekintettel az FN magas mortalitására). Amennyiben az adott beteg esetében még nem alakult ki FN, a megelőzés primer profilaxis formájában történhet. Korábbi, III–IV-es súlyossági fokozatú FN anamnézise esetén a következő ciklusok profilaxisa szekunder profilaxis formájában történik. A már kialakult, III-as és IV-es súlyosságú neutropenia kezelendő, ilyen esetben a kolóniastimuláló faktorok (G-CSF) adása terápiás célzatú. Számos metaanalízis igazolta, hogy a primer profilaxisban adott G-CSF-terápiával 50%-kal csökkenthető az FN rizikója anélkül, hogy befolyásolná a tumorválaszt és a túlélést.
Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által az áprilisi ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított körülbelül 60 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC, Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
CHMP summary of positive opinion for Grasustek
EMA approval for pegfilgrastim biosimilar Grasustek
A kemoterápia indukálta lázas neutropénia kezelése szolid tumorokban
Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines.
CHMP Issues Positive Recommendation for Juta Pharma's Pegfilgrastim Biosimilar
