Sejtatlasz prosztatarák terápiarezisztenciájának letöréséhez

A Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) folyóiratban augusztus 25-én jelent meg a University of Michigan kutatóinak tanulmánya, amelyben egy olyan sejtatlaszt hoztak létre, amely olyan sejtszintű jellemzők azonosítására alkalmas, ami terápiarezisztens tumorok esetében új gyógyszercélpontok azonosítását teszi lehetővé.

Az előrehaladott prosztatarákos esetekben az androgén-deprivációs terápia (ADT) a standard terápiás megközelítést. Azonban a terápiával szembeni rezisztens esetekben jelenleg nem áll rendelkezésre kuratív kezelési lehetőség, elsősorban azért, mert a rezisztencia molekuláris és sejtszintű alapmechanizmusai mind a mai napig nincsenek kellően feltárva. A rezisztencia kialakulásának tanulmányozására korábban genetikailag módosított egér modellszervezeteket alkalmaztak, amelyek benignus és malignus prosztatarákos állapotok voltak képesek szimulálni jobb-rosszabb egyezésekkel, de mindegyikről elmondható, hogy nem tudják teljes mértékben tükrözni az emberi betegség progressziójának lépéseit és a tumorok heterogenitását.

A mostani tanulmány újdonságát az jelentette, hogy a kutatócsoport a munka során három innovatív technológiai platformot integrált: egyetlensejt RNS-szekvenálást (scRNA-seq), egysejtes multiomikai elemzést, valamint térbeli transzkriptomikai megközelítést. Ezek révén egy igen részletes sejtatlaszt hoztak létre, amely az egér prosztataszövetek szekvenálásán alapul. A vizsgálat során azonosították a különböző sejttípusokat, azok jellemző elhelyezkedését, valamint a tumorbiológiai folyamatokat meghatározó sejtes komponenseket.

“Ez az első olyan vizsgálat, amelynek során ezt a három technológiát együttesen került alkalmazásra a prosztatarák terápiás válaszreakcióinak és rezisztenciájának komplex vizsgálatára” – nyilatkozta Dr. Sethu Pitchiaya, a cikk első szerzője. “Eredményeinket összevetve a nyilvánosan elérhető humán szekvenálási adatokkal fontos párhuzamokat tudtunk kimutatni az emberi prosztata szövettani szerkezete és a betegség patofiziológiája között. A most létrehozott sejtatlasz új koncepcionális keretet biztosít a prosztatarák progressziójának és célzott kezelési lehetőségeinek mélyebb feltárásához.”

A kutatócsoport megfigyelései szerint az androgén-deprivációs terápia jelentős hatást gyakorol az egér prosztata szövetek sejtközi szignalizációjára, olyan molekuláris útvonalakat aktiválva, amelyek fontos szerepet játszanak a sejtes stresszválaszban és a regeneratív sejtdifferenciációban. Több mint húsz gén expressziós szintje emelkedett meg, ezek közé tartoztak az AP-1 transzkripciós faktor család és a Klf (Kruppel-like factor) géncsalád egyes tagjai. Habár az egér és az emberi prosztata szövettani felépítése eltérő, azonos gének felülexpresszióját detektálták azoknak a humán betegeknek a mintáiban is, akik androgén-deprivációs terápián estek át, különös tekintettel a terápiarezisztens esetekre.

A kutatócsoport célja, hogy a jelenlegi sejtatlasz keretrendszerét kiterjessze humán szövetminták szekvenálására, és egy olyan átfogó biomarker-listát állítson össze, amely a célzott kezelési lehetőségekre adott terápiás válaszreakciók predikcióját szolgálja, vagyis segítségével megjósolható, hogyan reagálhat az adott beteg egy bizonyos terápiára.

“Ez a kutatás nem csupán a prosztata sejttípusainak eddig rejtett diverzitását tárta fel, hanem azokat a molekuláris útvonalakat is azonosította, amelyek lehetővé teszik a tumorsejtek túlélését az androgén-deprivációs terápia alatt” – összegzett Dr. Arul Chinnaiyan, a cikk társszerzője. “Ezek az új ismeretek irányt mutathatnak olyan következő generációs, célzott onkológiai terápiák fejlesztéséhez, amelyek célja korai alkalmazás esetén a rezisztencia kialakulásának megelőzése vagy a már előrehaladott esetekben a terápiarezisztencia letörése lesz.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Cellular atlas reveals key features of prostrate cancer response and resistance to treatment

Cellular cartography reveals mouse prostate organization and determinants of castration resistance

Irodalmi hivatkozás:

Hanbyul Cho et al, Cellular cartography reveals mouse prostate organization and determinants of castration resistance, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2427116122