SM gén, vagy mégsem?

Már több, mint 20 éve keresik a sclerosis multiplex genetikai okait, kevés sikerrel. Kanadai kutatók most egy olyan mutációra akadtak, amelynek genomban történő jelenléte a hordozók 70%-ban a betegség megjelenéséhez vezet. A betegség kialakulásához azonban más tényezők is szükségesek.

A sajtó persze azonnal felkapta az eredményt és egyesek egyenesen az SM gén felfedezéséről beszéltek, feledve, hogy nem csak a betegség megjelenési formája sokféle, de eredete is (mint a betegségek túlnyomó többségéé) multifaktoriális.

A betegség kialakulásában számos környezeti tényező szerepét azonosították és ismeretes néhány DNS lókusz is, ami növelheti az SM kialakulásának esélyét. Egy közelmúltban publikált tanulmányban azonban azt közölték, hogy egyetlen aminosav mutációja 70 %-ra növeli az SM kialakulásának esélyét. 

A Dr. Carles Vilarino-Guell vezette kanadai kutatócsoport (University of British Columbia) úgy véli, hogy egy olyan mutációt találtak az NR1H3 génben, amely szorosabban kapcsolódik az SM kialakulásához, mint a más génekben eddig felfedezett, SM-mel kapcsolatba hozható mutációk. Az NR1H3 a máj X receptor alfát (liver X receptor alpha, LXRA) kódolja. A receptor aktivációját követően olyan specifikus faktorok aktiválódnak, amelyek egyrészt a koleszterin anyagcseréjét szabályozzák, másrészt immunszuppresszív tulajdonságúak.

A koleszterin a sejtmembránok alkotóelemeként fontos szerepet játszik a sejtfelszín stabilizálásában, részt vesz a központi idegrendszer ingerületátvivő anyagainak kibocsátásában és alapvető a mielináció folyamatában. Az NR1H3 mutáció jelenlétében - a kanadai vizsgálat szerint- nem képződik működőképes LXRa, melynek következtében az sejten belüli jelátvitel is megszakad. E "genetikai rövidzár" miatt a koleszterinszintézis abbamarad, az idegsejtek mielinhüvelyének szerkezete károsodik, az idegingerület átvitel zavart szenved. E folyamat hozzájárul az SM kialakulásához.

Az SM-es betegek regiszterében a kanadai csoport felfedezett egy olyan ritka esetet, ahol a betegség halmozódott egy adott családon belül, méghozzá a neurodegeneratív betegség viszonylag ritka (a betegek 10-15 %-ánál előforduló), primer progresszív formájában (primer progresszív sclerosis multiplex, PPSM). A beteg és egészséges családtagok genetikai analízise során néhány rokonnál ugyanazt a mutációt mutatta ki a NR1H3 génben. Az adatbázisban fellelhető, szintén családi halmozódású esetekben is azonosították ezt a genetikai eltérést. 

Annak ellenére, hogy nem minden egyén beteg, aki az NR1H3 mutációt hordozza (csak közel 70%-uk), a kutatók egyértelmű kapcsolatot véltek a mutáció megléte és a betegség kialakulása között, és szoros kapcsolatot találtak ugyanezen gén egyéb mutációi és a PPSM esetek előfordulása között is.

A PPSM esetek viszonylag ritkák. A kutatók becslése szerint minden ezredik SM beteg betegségének kialakulása vezető vissza az NR1H3 mutációra. ezért semmiképp sem mondhatjuk, hogy megtalálták az SM génjét.

Bár más kutatók is lelkesedtek az érdekes eredmény hallatán, eddig még nem sikerült az eredményeket független vizsgálatokban reprodukálni. A publikált munka legfőbb kritikája a kis esetszámot emlegeti: összesen 2053 sclerosis multiplexes beteg a 799 egészséges kontroll személy NR1H3 mutációját elemezték. Ugyanazon adatbázis, az Exome Aggregation Consortium (EXAC) nagyobb kohorszának, több mint 30 000 beteg és kontrollszemély adatainak elemzésével más kutatók nem találtak szignifikáns összefüggést a leírt mutáció és az SM kialakulása között.

A szenzációsnak ígérkező eredményt bemutató tanulmányban az összegyűjtött adatok  statisztikai elemzése is súlyos hibákat hordoz. Például az egyik fontos statisztikai paraméter annak valószínűsége, hogy a szóban forgó mutáció és az SM előfordulása kapcsolt módon öröklődik, ez az un. LOD (logarithm of odds) érték. Rendszerint a LOD of >3 értéket fogadják el szignifikánsnak, Vilarino-Guell és munkatársainak adatai csak a 2,2-es LOD értéket érték el.

Mielőtt tehát az adatokból messzemenő következtetéseket vonnánk le, azokat megfelelő statisztikai próbákkal és független, reprodukálható vizsgálatokkal és értékelésekkel kell igazolni.