Új módszer a T-sejtek “feltöltésére”

A Cell folyóiratban szeptember 13-án jelent meg a Brigham and Women’s Hospital kutatóinak cikke, amelyben arról számoltak be, hogy a T-sejtek mitokondriumokkal való feltöltésével értek el fokozott tumorellenes hatást. A cikk időszerűségét az adja, hogy az adoptív T-sejt terápiák igen hatékonynak bizonyultak hematológiai malignitások kezelésében, de régóta fennálló probléma, hogy a szolid tumorok ellen kevéssé hatékonyak. Ennek egyik fő oka a daganatok mikrokörnyezete, ami kimeríti a T-sejteket: az ellenséges mikrokörnyezet drámaian lecsökkenti a T-sejtek mitokondriális aktivitását, ami nagy vonalakban ahhoz hasonlít, mintha egy autóból kifogyna az üzemanyag. Szolid tumorok esetén új módszerekre van tehát szükség a mitokondriális aktivitás fokozására és a T-sejtek feltöltésére.

A mostani kutatás során pontosan ezt a problémát próbálták megoldani, úgy tűnik, nagyon ígéretes eredményekkel: a kutatók egy olyan módszert fejlesztettek ki a T-sejtek feltöltésére, amelyben multipotens csontvelői sztrómasejtekből származó extra mitokondriumokkal látták el őket. A cikkben a kutatók arról számolnak be, hogy ezek a feltöltött T-sejtek a rák preklinikai modelljeiben fokozott daganatellenes aktivitást mutattak és egyértelműen csökkentek a kimerülés jelei, ami arra utal, hogy ez a technika segíthet a meglévő immunterápiák javításában.

“Ezek a feltöltött T-sejtek leküzdik az immunterápiás kezelések egyik alapvető akadályát azáltal, hogy behatolnak a tumorba, és a meddő küzdelmet folytató immunrendszert újra aktivitásra sarkallják” - nyilatkozta a cikk levelező szerzője, Dr. Shiladitya Sengupta. “A mitokondriumok biztosítják az üzemanyagot a T-sejtek számára, ezért a mi technikánk ahhoz hasonlít, mintha a T-sejteket az üzemanyagtöltő állomáshoz vinnénk, és feltankolnánk őket. A mitokondriumok átültetése az organellum alapú terápia hajnalát jelenti, amikor egy sejtszervecskét (organellumot) juttatunk egy sejtbe, hogy hatékonyabbá tegyük azt”.

“A T-sejtek mitokondriális működésének fokozására irányuló korábbi erőfeszítések bizonyos gének vagy útvonalak megcélzására összpontosítottak, de ezek a módszerek nem vezetnek eredményre, ha a mitokondriumok már károsodtak vagy egyszerűen diszfunkcionálisak. A mi megközelítésünk során teljes, egészséges mitokondriumokat juttatunk a sejtekbe. Ez a folyamat hasonló a szervátültetéshez - mint a szív-, máj- vagy veseátültetés -, de mikroszkopikus szinten, sejtszinten történik” - magyarázta az eljárás lényegét Dr. Luca Gattinoni, a tanulmány első szerzője.

A módszer kifejlesztéséhez a kutatók korábbi eredményeikre építettek, amelyek azt mutatták, hogy a rákos sejtek képesek az immunsejtek mitokondriumainak felszippantására olyan sejtek közötti nanotubulusokon, nanocsöveken keresztül, amelyeket a kutatók “apró csápokként” jellemeztek.

Ezen eredményekből kiindulva a csoport a Leibniz Intézet tudósaival együttműködve vizsgálta a csontvelő sztrómasejtjei (BMSC; bone marrow stromal cells) és a citotoxikus T-sejtek közötti kölcsönhatásokat. Változatos elektron- és fluoreszcens mikroszkópiás megközelítéseket alkalmazva megfigyelték, hogy a BMSC-k nanocsöveket nyújtottak az aktivált CD8+ T-sejtek felé, ép mitokondriumokat adományozva. Ez segített feléleszteni a T-sejteket, amelyek megnövekedett légzési kapacitást mutattak, ez pedig a fokozott anyagcsere jele.

A kutatócsoport azt is megvizsgálta, hogy a T-sejtek feltöltése hogyan hatott az immunfunkciókra. Amikor ezeket a sejteket melanoma egérmodellbe juttatták, szignifikánsan magasabb daganatellenes választ és hosszabb túlélési arányt mutattak a plusz mitokondriumokat nem tartalmazó T-sejtekhez képest.

De talán a legfontosabb eredmény, hogy a kutatók további kísérletei azt mutatták, hogy a feltöltött T-sejtek sejtek könnyen behatoltak a tumorokba, gyorsan szaporodtak, és extra mitokondriumaikat képesek voltak továbbadni a leánysejteknek, ahol hosszú ideig fenn is maradtak. A kutatók emellett felfedezték, hogy a feltöltött T-sejtek sejtek képesek túlélni a tumor kedvezőtlen mikrokörnyezetét. Ez azért fontos, mert a jelenlegi gyakorlatban alkalmazott CAR-T sejtek gyakran sérült mitokondriumokat fejlesztenek a tumor mikrokörnyezetében.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Study finds 'supercharging' T cells with mitochondria enhances their antitumor activity

Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficac

Irodalmi hivatkozás:

Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T-cell metabolic fitness and antitumor efficacy, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.029. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00956-5