Dr. Reiber István PhD cikkei

  Túl a III. Magyar Terápiás Konszenzus Konferencián mi változik a mindennapi gyakorlatunkban? Aki a korábbi hazai és nemzetközi ajánlásokat magáévá téve próbálta eddig is globális kardiovaszkuláris szemlélettel kezelni betegeit, annak az új konszenzus nem sok változást jelent. Inkább csak markánsabb megfogalmazások, látszólag újabb fogalmak (pl. kardiometabolikus) jelzik az aktualitást. Persze aki a kardiovaszkuláris betegségekkel foglalkozik Magyarországon, jól tudja, hogy mindenkinek önmagán kezdve, igen kritikusan kell megítélnie eddigi diagnosztikus és terápiás gyakorlatát. Ismerve a megfelelő gyógyszert kapó és ezen belül a célértékeket elérő betegek távolról sem kielégítő arányát, természetesen rengeteg konkrét teendőt fogalmaz meg a 2007-es konszenzuskonferencia.
   Változatos, energiatudatos, rostdús táplálkozás, rendszeres metabolikus hatással bíró testmozgás és káros szenvedélyektől mentes életmód nélkül nincs egészség, nincs kardiovaszkuláris prevenció. Ez azonban csak szükséges, de nem mindenkinek elégséges feltétel, hiszen sokszor az öröklött adottságok meghatározók lehetnek. Minél korábban felismerjük, annál hatásosabban tudjuk megfelelő kezeléssel ellensúlyozni ezeket.

  Hat év után újra New York Manhattan-szigetén gyűltek össze a világ lipidológusai, illetve az atherosclerosissal foglalkozó szakemberek. A kongresszus címe ez volt: „A zsíranyagcsere gyógyszeres befolyásolása” (DALM), mégis fontosnak tartotta több neves előadó is megjegyezni, hogy a kardiovaszkuláris betegségek megelőzésének és a kialakult kóros állapotok befolyásolásának elsődleges eszköze az egészséges életmód (táplálkozás, rendszeres mozgás, tartózkodás a káros szokásoktól). Persze az elmúlt 20-30 év gyógyszerfejlesztéseinek köszönhetően ma már a 40–50%-os LDL-koleszterin-csökkentés kedvező klinikai hatásairól szóló előadásokat hallgathattunk. Ugyanakkor a kongresszuson több összefoglaló elemzés hangsúlyozta, hogy a klinikai események számának sztatinokkal elérhető 20–30%-os csökkenése még mindig 70–80%-os megmaradó kockázatot jelent, amit egyelőre a sztatinok legnagyobb dózisaival sem sikerül tovább javítani. Az előbb említett arány akkor igaz, ha a betegek hatásos dózisban kapnak valamilyen sztatint. Sajnos a fel nem írt és be nem szedett lipidcsökkentő gyógyszer még ilyen mértékben sem tudja befolyásolni az atherosclerosis folyamatát.
   Milyen korlátai lehetnek a sztatin monoterápiának?
   A sztatin klinikailag hatásos LDL-koleszterin-csökkentéshez szükséges dózisának eléréséhez többszöri dózisemelésre (titrálásra) van szükség, melynek során a beteg türelmét vesztve eltűnhet orvosa látóköréből, illetve ha eljut a maximális dózisú terápiáig, bizonyos mellékhatások gyakrabban jelentkezhetnek. A fokozott kockázat sokszor nem csupán az LDL-koleszterin emelkedett szintjéből adódik, hanem az alacsony HDL-koleszterin- és/vagy az emelkedett trigliceridszintből is.

  Amióta a jelenleg leghatásosabb koleszterincsökkentő gyógyszerek, a sztatinok megjelentek, azóta találkozhatunk az irodalomban és a médiában kétkedő, az „alacsony” LDL-koleszterin veszélyeit taglaló cikkekkel. Az elmúlt években lezárult, nagy dózisú sztatinokkal végzett vizsgálatok egyrészt átíratták a nemzetközi és nemzeti terápiás ajánlásokat, másrészt újra felhívták a figyelmet az esetleges mellékhatások jelentőségére.A sztatinok, különösen a maximális dózisú sztatinok szedésekor a transzaminázok szintjének emelkedése mellett a miotoxicitás a leggyakoribb nemkívánatos mellékhatás (a kreatinkináz szérumszintjének emelkedésével vagy anélkül). Az ajánlásokat is megváltoztató sztatinvizsgálatok jelentősége éppen abban áll, hogy bebizonyították: 1,8 mmol/l alatti LDL-koleszterin-szint elérése és megtartása mellett lelassítható vagy akár megállítható az atherosclerosis folyamata.
  A sztatinkezelés biztonságosságával, az esetleges mellékhatások előfordulásával 2006- ban több nemzetközi kongresszus (NCA, IAS) is foglalkozott, nagy nevű kardiológiai újságok (pl. az American Journal of Cardiology) külön mellékletben tárgyalták a témát. A sztatinok több mint húszéves története alatt eddig több száz különféle vizsgálatban próbálták követni, összehasonlítani és elemezni a lipid és nem lipid paraméterekre és a klinikai végpontokra kifejtett hatásaikat. A nagyszámú vizsgálati eredmény értelmezésének megkönnyítéséhez időnként metaanalízisek látnak napvilágot, amelyek segítségével eligazodhatunk az alkalmazott kezelések jó és kevésbé jó hatásai között. Vagy éppen összezavarnak mindent.

 Az aktuális, nemzetközi és nemzeti multidiszciplináris ajánlások szerint a nagy kardiovaszkuláris kockázattal terhelt betegek kezelésének elsődleges célja a 2,5 mmol/l alatti LDL-koleszterin-szint (LDL-K) elérése, az igen nagy kockázatú egyének lipidcsökkentő kezelése pedig 1,8 mmol/l alatti LDL-K elérése esetén lehet klinikailag sikeres. A legtöbb betegnél legalább 50%-os LDL-K-csökkenést kell elérnünk ahhoz, hogy az erélyes kezelést feltételező célértékek megvalósulhassanak.
   A hatásos LDL-K-csökkentéshez az első választandó gyógyszercsoport természetesen a sztatinok családja, amelynek egyes készítményei (atorvastatin, rosuvastatin) nagy dózisban 50%-os LDL-K-csökkentésre is képesek. Sajnos a mindennapi gyakorlatból jól ismert tény, hogy a lehetőségek ellenére az érintett nagy és igen nagy kockázatú betegek kevesebb mint 50%-a éri el a kívánt terápiás tartományt.
   Az ezetimib/simvastatin (EZE/SIMVA) fix kombináció körülbelül 2 éve került forgalomba az USA-ban (Vytorin néven) és Európában (Inegy néven). Az elmúlt 2 évben több olyan vizsgálat eredményét is közölték, ahol az EZE/SIMVA valamilyen dóziskombinációjának a hatását hasonlították össze valamelyik sztatin monoterápiás hatásával.

 Mit tanulhattunk az elmúlt évek intervenciós vizsgálataiból?

 Ha sikerül az LDL-koleszterin-szintet legalább 50%-kal, 1,8 mmol/l alá csökkenteni, akkor kimutathatóan lassul az ateroszklerotikus plakk progressziója, egyes esetekben még regresszió is jelentkezhet. A klinikumban ez azt jelenti, hogy a koszorúeret, agyi eret vagy perifériás eret érintő eseményen átesett betegünket megmenthetjük egy újabb eseménytől.

  Mit fogalmaz meg a Magyar Terápiás Konszenzus Konferencia jelenleg érvényes ajánlása?

  A nagy kardiovaszkuláris kockázattal terhelt betegek esetében (ischaemiás szívbetegség vagy azzal egyenértéku állapot – 2-es típusú diabetes mellitus) a cél a 2,5 mmol/l alatti LDL-koleszterin-szint (valamint 1,0–1,2 mmol/l feletti HDL-koleszterin-szint és 1,7 mmol/l alatti trigliceridszint) elérése. Az igen nagy kardiovaszkuláris kockázattal terhelt betegek (érbetegség mellett 2-es típusú diabetes mellitus vagy metabolikus szindróma) kezelése során a cél az 1,8 mmol/l alatti LDL-koleszterin-szint elérése.
  Az említett beteg (T. I.) az igen nagy kockázatú csoportba tartozik, ezért az elért 2,24 mmol/l LDL-koleszterin-szint mellett nem várhatjuk, hogy a sztatinok az érfali morfológiára, illetve a klinikai eseményekre előnyös hatást fejtsenek ki.

  Idestova egy emberöltő telt el azóta, hogy a sztatinok elindultak hódító útjukra. Mi történt eddig a „sztatinérában”? Újabb és újabb hatóanyagokat ismertünk meg, amelyek egyre kisebb dózisban, egyre hatásosabban csökkentették az LDLkoleszterin szintjét. Mára eljutottunk a maximális napi dózisban alkalmazott sztatinokkal (80 mg atorvastatin, 40 mg rosuvastatin) elérhető 50% feletti LDLkoleszterin- csökkenéshez. Az említett maximális adagokkal végzett vizsgálatok megmutatták, hogy az ilyen mértékű LDL-koleszterin-csökkentés, amely 1,8 mmol/l alatti érték elérését is jelenti, jelentősen lassíthatja az ateroszklerotikus plakkok növekedését, illetve azok regressziója is megjelenhet.
   Ugyanakkor a klinikai végpontokat is regisztráló sztatinvizsgálatok eredményeiből az is kiderült, hogy a kardiovaszkuláris események általában csak a sztatint kapó betegek egyharmadánál voltak kivédhetők. A klinikai vizsgálatokban szokásos szigorú kontroll melletti korlátozott eredményesség hátterében az atherosclerosis, illetve a lipidmetabolizmus folyamatának összetett volta és a változó egyéni válaszkészség állhat. A mindennapi gyakorlatban tovább rontja a sztatinok hatásosságát a fel nem írt, illetve nem megfelelő dózisban alkalmazott gyógyszer, ahogy azt több hazai és nemzetközi felmérés igazolja.

Az atherosclerosis folyamatán sokáig valóban az artériák meszesedését értettük, és a fő problémának az erek belső átmérőjének csökkenését tartottuk. Az évtizedek alatt kialakuló stabil meszes plakkok mellett azonban egyre nagyobb jelentőséget tulajdonítunk a zsírdús, lágy plakkoknak, amelyek hirtelen megrepedhetnek és az erek teljes elzáródását okozhatják. Az érfali elváltozások pontos patogenezisét még ma sem ismerjük teljesen, de az elmúlt évtizedekben nyilvánvalóvá vált, hogy az elsődleges lipidlerakódás mellett bizonyos gyulladásos és immunológiai folyamatok is hozzájárulnak a folyamat előrehaladásához. Az atherosclerosist általában a tünetek, illetve a következményes elváltozások megjelenése után diagnosztizáljuk. Az erek elváltozásainak kimutatásához sokféle vizsgálati módszer használatos: laboratóriumi tesztek, EKG, terheléses, provokációs vizsgálatok, angiográfia, ultrahang és CT/MR.
   A klasszikusnak számító angiográfia invazív és elég költséges beavatkozás, amellyel közvetlen információt szerezhetünk a szűkület mértékéről. Az esetek többségében ezzel a technikával nem diagnosztizálhatók a veszélyes, repedésre hajlamos plakkok, és az érfali elváltozások összetevőiről sem kapunk pontos képet. Lipidcsökkentő vizsgálatok sora (pl. MARS, DAIS, CIS, MAAS, LCAS) igazolta, hogy az aterogén lipoproteinek szérumszintjének hathatós csökkentése nyomán 1-2 év alatt mérséklődhet az érlumen szűkületének progressziója. Az invazív diagnosztika fejlődésének eredményeként pár éve megismertük az éren belüli ultrahangvizsgálat (IVUS) nyújtotta lehetőségeket. Az IVUS az angiográfiával egészségesnek tartott területeken súlyos ateroszklerotikus elváltozásokra deríthet fényt, amelyek erélyes LDL-koleszterin-csökkentés hatására kedvező irányban befolyásolhatók (REVERSAL, ASTEROID).

Az atherosclerosis és a zsíranyagcsere-zavarok kapcsolatának vizsgálatából eddig főként az állati eredetű koleszterin és triglicerid voltak a középpontban. Ugyanakkor az egészséges életmód elengedhetetlen része a rostdús, növényi olajokban gazdag táplálkozás. Az elfogyasztott növények azonban nemcsak kedvező élettani hatású telítetlen zsírsavakat, hanem növényi szterineket is tartalmaznak.
    Az étellel bevitt növényi szterinek és sztanolok (összefoglaló néven: fitoszterinek) napi mennyisége hasonlatos a koleszterinéhez, azaz mintegy 200–400 mg. A fitoszterinek kémiai szerkezete a szteránvázban azonos, de több ponton különbözik a koleszterinétől. A növényi szterineknek vagy egy további metil- (kampeszterin) vagy egy etil- (szitoszterin) csoportjuk, vagy egy további kettős kötésük van. A növényi sztanolok, például a kampesztanol és a szitosztanol, a megfelelő szterinek (kampeszterin, ill. szitoszterin) telített változatai. Kimutatásuk gázkromatográfiás vagy HPLC-technikával lehetséges.

Mit tudunk ma? A vérben keringő koleszterin szintje a máj által termelt és a táplálékkal kívülről bevitt koleszterin együttes mennyiségétől függ. A máj naponta mintegy 800–900 mg koleszterint szintetizál. Az emberi szervezet a felesleges koleszterintől csak az epén keresztül tud megszabadulni, az így ki nem ürülő, „haszontalan” koleszterin csak az érfali plakkok számát és nagyságát növelheti. Az epével kiválasztott koleszterin mennyisége napi 1000 mg körül van. A táplálékkal mintegy 300–700 mg koleszterin kerül a tápcsatornába, persze az étkezési szokásoktól függően.
Összességében tehát az enterocytákon át akár napi 1300–1700 mg koleszterin is felszívódhatna (enterohepatikus endogén + külső). A valóságban a tápcsatornába kerülő koleszterin átlagosan 50%-a (30–80%) szívódik fel a bélhámsejteken keresztül. A felszívódás mértékét több tényező is befolyásolhatja. Már hosszabb ideje tudjuk, hogy az apolipoprotein E polimorfizmusa által meghatározott három fenotípus (E2, E3, E4) jelentősen módosíthatja a koleszterin felszívódását. Az elmúlt évek kutatásainak eredményeként megismertük a koleszterinfelszívódás legfontosabb fehérjéjét, a Niemann–Pick C1 Like 1 (NPC1L1) fehérjét, amely a koleszterinfelvétel fő szabályozójának bizonyult.