A major depresszió kialakulásában szereplő gének

Bár Andrew M. McIntosh (The University of Edinburgh, Edinburgh, Skócia) és munkatársai kutatási eredményeinek nem lesz azonnali klinikai hatása, értékes betekintést nyújt a depresszió mögöttes mechanizmusaiba, és befolyásolhatja a jövőbeli kutatási irányokat. A depresszió jobb megértése a remélhetően hozzájárulhat a betegséghez kapcsolódó stigmatizáció csökkentéséhez is.

Sokféle etnikum elemzése

A major depressziós zavar (MDD) a világ népességének mintegy 15%-ánál jelentkezik valamikor az élet egy szakaszában, leggyakrabban fiatal felnőttkorban. A farmakológiai és pszichológiai kezelések terén elért fejlődés ellenére az MDD gyakran vezet hosszú távú rokkantsághoz. A bizonyítékok arra utalnak, hogy az MDD körülbelül 37%-ban örökölhető. 2013 óta a genom-széles körű asszociációs vizsgálatok (genome-wide association studies, GWAS) jelentős betekintést nyújtottak az MDD poligénes természetébe és a kapcsolódó genetikai kockázati tényezőkbe. Az MDD molekuláris, sejtszintű és neurobiológiai mechanizmusai azonban továbbra is nagyrészt ismeretlenek, ami korlátozza a betegségmodellek és a mechanizmuson alapuló gyógyszeres kezelések fejlesztését.

A Cell című folyóiratban online 2025. január 14-én közzétett vizsgálatot a Psychiatric Genomics Consortium MDD munkacsoportja végezte. A kutatók 688 808 MDD-ben szenvedő és 4 364 225 kontroll személy GWAS meta-analízisét végezték el.

Az egyénekre vonatkozó adatok különböző forrásokból származtak, beleértve korábbi, genetikai adatokat gyűjtő tanulmányokat és elektronikus egészségügyi nyilvántartásokat.

A legtöbb korábbi GWAS-kutatással ellentétben McIntosh és munkatársainak elemzése nem európai felmenőkkel rendelkező egyénekre is kiterjedt abból a felismerésből fakadóan, hogy a világ nagy része nem fehér, és a depresszióban szenvedők többsége nem a gazdag és magas jövedelmű országokból származik, ahol az emberek többnyire európai felmenőkkel rendelkeznek. Az összes mintából 160 611 MDD-s beteg és 1 001 890 kontroll afrikai, kelet-ázsiai, dél-ázsiai vagy dél-amerikai felmenőkkel rendelkezett.

A kutatók különböző módszereket alkalmaztak, hogy betekintést nyerjenek az MDD-ben esetlegesen diszregulált társuló variánsok, gének és útvonalak megismerésére, 697 jelentős, független, egynukleotid-polimorfizmust azonosítottak 635 genomi régióban. Az azonosított lókuszok mintegy fele (46%) új volt. Az egyik az MDD-vel összefüggésbe hozható gén a koleszterin szabályozásba részt vevő CYP7B1 volt, amelynek szerepe van a neuroszteroidokká történő átalakulásban, és ez egyfajta kapcsolatot teremt az anyagcsere és a lipidek és a depresszió között. Egy másik gén, amely a depresszióhoz kapcsolódik, a DRD2, a dopamin D2-receptor, amely szinte minden antipszichotikus gyógyszer hatáspontja, ami a szkizofrénia és a depresszió közös genetikai kockázati tényezőjét jelzi.

A kutatók különböző kutatási adathalmazok, köztük postmortem mintákból származó agysejtek és állati szövetek felhasználásával bizonyítékot találtak az amygdala súlyos depresszióban való részvételére. Ez összhangban van a humán agyi képalkotó vizsgálatokból és a depresszió állatmodelljeiből származó korábbi eredményekkel.

A kutatók gyógyszercélpontok dúsítási elemzését is elvégezték. Ez lényegében a depresszió által érintett gének listájának összevetését jelentette a specifikus terápiák által aktivált vagy deaktivált gének listájával.

Készítettek egy listát a 16 legnagyobb forgalmú gyógyszerről, amelyek között rákgyógyszerek, csontritkulás elleni terápiák, antipszichotikumok és antidepresszánsok is szerepeltek.

Az eredmények azt sugallják, hogy bizonyos gyógyszerek, például például a fájdalom és szorongás kezelésére általánosan használt pregabalin és a nappali álmosságra felírt modafinil az MDD kezelésére is alkalmasak. Mivel az alvászavarok gyakoriak depresszióban és más mentális betegségekben, valószínűsíthető, hogy az álmosság kezelése befolyásolhatja a depressziót.

A kutatás korlátai közé tartozik, hogy a vizsgálatban részt vevők több mint 75%-a MDD-ben szenvedett európai felmenőkkel rendelkezett, ami potenciálisan csökkentheti a genetikai variánsok felfedezésének vagy tesztelésének erejét, a genetikai variánsok származáson átívelő átvihetőségét. „Nagyobb és globálisan reprezentatívabb minták nélkül nem világos, hogy az MDD genetikai architektúrája különbözik-e (vagy milyen mértékben) származás szerint, vagy hogy vannak-e genetikai különbségek a regionális eredetükből toborzott őslakosok és a diaszpórákból toborzott népesség között” - jegyezték meg a kutatók.

A legnagyobb szakértő kritikája

Jonathan Flint (Center for Neurobehavioral Genetics, Los Angeles), aki kulcsszerepet játszott a viselkedés genetikai alapjainak megértésében (ő és munkatársai dolgozták ki az első genom-széles körű asszociációs stratégiát, amelynek célja az emlősöknél az összetett viselkedési jellemzőkkel - köztük a depresszióval - összefüggő gének és szekvencia-változatok azonosítása volt. Ők voltak az elsők, akik az MDD-vel kapcsolatos robusztus genetikai összefüggéseket fedeztek fel az emberekben) aggodalmának adott hangot az új tanulmány kapcsán, különösen az MDD diagnózisok eredetével kapcsolatban. „Egy ilyen nagy minta toborzása érdekében a tanulmány rövid értékelésekre és elektronikus egészségügyi nyilvántartásokra támaszkodik, amelyek megkérdőjelezhető diagnózisokat eredményeznek”. A Molecular Psychiatry című szaklapban korábban megjelent megjelent tanulmányában Flint úgy vélte, hogy általában a GWAS-vizsgálatok eredményei „olyan kohorszok elemzéséből származnak, amelyekben az esetek többségét minimális fenotipizálással diagnosztizálják, amely módszer alacsony specificitással rendelkezik”. A bizonyítékok arra utalnak, hogy „az MDD-nek van egy nagy genetikai komponense, amely a minimális fenotípus-meghatározási stratégiák számára hozzáférhetetlen, és hogy a minimális fenotípus-meghatározási módszerekkel azonosított genetikai kockázati lókuszok többsége valószínűleg nem MDD-rizikó lókusz” - mondta.

A tanulmányt a National Institutes of Health, a Wellcome és a National Institute for Health and Care Research Maudsley Biomedical Research Centre finanszírozta.

Forrás:

Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium (Adams MJ, Streit F, Meng X, et al) Trans-ancestry genome-wide study of depression identifies 697 associations implicating cell types and pharmacotherapies. Cell Online January 14, 2025

Flint J. The genetic basis of major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2023 Jun;28(6):2254-2265. doi: 10.1038/s41380-023-01957-9. Epub 2023 Jan 26. PMID: 36702864; PMCID: PMC10611584.