Akut myeloid leukémia túlélését jelző markerek

Dr. Benedicte Sjo Tislevoll (University of Bergen, Bergen, Norway) és munkatársai az akut myeloid leukémiában (AML)-ben szenvedő betegek és egészséges kontrollok perifériás vérmintáinak tanulmányozásakor több különböző sejtcsoportot találtak az egészségesekből és a betegekből származó mintákban. A Nature Communications című folyóiratban január 7-én online közzétett eredmények azt mutatták, hogy azoknak a betegeknek, akiknél ezekben a sejtekben 24 órán belül magas az extracelluláris szignál-szabályozott kináz (ERK)1/2 szintje, rosszabb volt a teljes túlélés 2, és 5 év után is. Úgy gondolják, hogy ez a fehérje felelős a rákos sejtek kemoterápiával szembeni rezisztenciájáért, és felhasználható a reagálók és a nem reagálók megkülönböztetésére, így a kezelés már idejekorán megváltoztatható azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak a terápiára.

Tanulmány részletei

Az AML-t számos genetikai mutáció és rossz általános túlélés jellemzi. Az újonnan diagnosztizált, jó általános állapotú betegek standard kezelése az antraciklin és citarabin kombinációját tartalmazó kemoterápia. Míg a kezdeti remissziós arány elérheti a 80%-ot is, a betegek több mint 40%-ánál jelentkezik relapszus. Becslések szerint az AML-ben szenvedő betegek 60%-a mutációkat hordoz a jelátviteli útvonalakban, és a génexpresszióban bekövetkezett változásokat a kemoterápia megkezdése után "órákon belül" észlelték, beleértve a sejthalált és a túlélést szabályozó betegeket is. A leukémiás betegek kezelésekor azonban nehéz gyorsan nyomon követni, hogy a beteg reagál-e a terápiára. A válaszadók és nem reagálók korai felismerését elősegítő eszközök tehát létfontosságúak a rákos betegek túlélésének javításához, mivel beteg-specifikus információkat biztosítanak az orvosoknak a kezelési stratégia korai megváltoztatásához és a szükségtelen káros hatások elkerüléséhez.

Az AML intratumor heterogenitása szükségessé teszi az egysejtű felbontást, a kutatók tömegspektrometriával vizsgálták a betegséggel újonnan diagnosztizált 32 olyan beteg perifériás vérmintáját, akik az előző 24 órában standardizált indukciós kemoterápiát kezdtek. A betegek medián életkora 56,3 év volt; 19 férfi, 13 nő volt. A mintákat közvetlenül a kemoterápia előtt, illetve 4 és 24 órával annak megkezdése után vettük. Referenciamintaként négy perifériás vérmintát és három egészséges önkéntesektől származó csontvelőmintát használtak, és további hét egészséges donor perifériás vérmintája szolgált kontrollként. A mintákat az intracelluláris jelátviteli hálózatok megőrzése érdekében levételük után 20 percen belül feldolgozták, majd 21 felszíni és 15 intracelluláris markert tartalmazó antitest panellel festették meg.

A perifériás vérminták elemzése során a kutatók 10 sejt metaklasztert azonosítottak, amelyek megkülönböztethetik a fő egészséges sejtpopulációkat az AML blaszt sejtektől. Ezek közül az egyik, az MC9 myeloid fenotípusú minden AML-ben szenvedő betegből és az egészséges egyének csontvelőjéből is kimutatható volt, azonban az egészséges egyének perifériás vérében nem fordult elő.

A LASSO Cox regressziós modell feltárta, hogy a 24 órás mérésnél az MC9 sejtekben kimutatott foszforilált (p-)ERK1/2 szintje a 2 éves teljes túlélés (illesztett P = 0,0004) és az ötéves teljes túlélés legjelentősebb előrejelzője (illesztett P=0,0003). Ha a betegeket a 24 órás medián p-ERK1/2 szint alapján csoportokra osztották, akkor azt tapasztalták, hogy ha az az MC9 sejtekben a foszforilált (p-)ERK1/2 szint magas volt, akkor a betegeknél 2 éves (p=0,0048) és az 5 éves teljes túlélése szignifikánsan rosszabb volt, mint azoké, akik MC9 sejtjeiben e szint a medián alatt volt (P =0,0015).

Egy további Cox-regressziós elemzés, amely figyelembe vette a European Leukemia Net 2017 kockázati besorolását, az életkort, a fehérvérsejtszámot a diagnózis időpontjában és az allogén őssejt-transzplantációt, azt mutatta, hogy az MC9 sejtekben a 24 órás perifériás ERK1/2 szint volt az 5 éves teljes túlélés egyetlen prediktív markere (P=0,000581). Érdekes módon a perifériás ERK1/2 szintek a kemoterápia megkezdése utáni 24 órával mért csökkenésének mértéke- a kezelés előtti szinthez képest- szintén előre jelezte az 5 éves teljes túlélést (P = 0,0333).

A második legfontosabb marker a p38 mitogén-aktivált protein kináz (MAPK) foszforilációja volt az MC9 sejtekben 24 órával a kemoterápia megkezdése után, amely szintén előre jelezte mind a 2 éves (illesztett P=0,0013), mind az 5 éves teljes túlélést (illesztett P=0,0005).

Egy további vizsgálat kimutatta, hogy a magas p-ERK1/2-szintű betegeknél 24 órával a kemoterápia megkezdése után MAPK-célgén-expressziót indukálódott, a p38 taget MAPK-aktivált protein-kináz 2 növekedése mellett.

Forrás:

Tislevoll, B.S., Hellesøy, M., Fagerholt, O.H.E. et al. Early response evaluation by single cell signaling profiling in acute myeloid leukemia. Nat Commun 14, 115 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-022-35624-4