Hogyan hatástalanítják a baktériumok a kemoterápiát?

A közelmúltban jelent meg a Science hasábjain, hogy a hasnyálmirigy rák kemoterápiás kezelését jelentősen hátráltatják bizonyos internalizált baktériumok. A Ravid Straussmann vezette nemzetközi kutatócsoport arra talált rá, hogy a pankreász rákos sejtjei baktériumokat hordoznak, mi több, olyan enzimkészlettel rendelkeznek, melyek inaktiválják a gyakorta használt kemoerapeutikumokat, pl. a gemcitabint. További megfigyeléseiket állatkísérletes modellben tették. Empirikusan adott antibiotikum hatására megindult, sőt javult a terápiás válaszkészség.

A baktériumokat internalizáló daganatsejtek elmélete manapság a tudomány forró pontja. Straussmannék először magát a jelenséget akarták igazolni, hogy a daganatsejt és a baktérium kvázi „szimbiózisban” él. Ezt követően a kemoterápiát befolyásoló hatásra fektették a hangsúlyt.

Első lépésben szövettani mintákat értékeltek újra. A metszetek különféle festésével sikerült egyes baktériumokat kimutatni a hasnyálmirigy daganatos sejtjein belül. Több, mint száz mintában tudták a bakteriális jelenlétet igazolni, ami nagy szó, mivel a kontamináció sokszor értékelhetetlenné teszi a szövettani készítményeket.

A második lépés a kezelést befolyásoló hatás felmérése volt. Ebben jó támpontot adott a kutatók egy korábbi munkája. Strausmannék a baktériumflóra hatásait vizsgálták egészséges és daganatos sejtek környezetében. Megfigyeléseik szerint már a külső kontamináció mellett is nőtt a gyógyszerekkel szembeni rezisztencia. Ennek bizonyítására az egészséges és a daganatos sejtek kemoterápiás válaszkészségét vették alapul steril ill. kontaminált környezetben. (Ez a kutatás is a hasnyálmirigy rákos sejtjeivel történt.) A rezisztencia okára az alábbi magyarázat született: bizonyos daganatsejtek hámsejt irányú differenciációt mutatnak. Általában ezek alkotják a daganatszövet külső rétegét. Amennyiben ezek a sejtek mikrokörnyezetükben baktériumokkal kerülnek kapcsolatba, úgy nő a gemcitabinnal szembeni rezisztencia. Eredményeiknek akkor nem tulajdonítottak különösebb jelentőséget. A jelen kutatás azonban kiegészítette ezt egy újabb lehetséges magyarázattal. A feldolgozott és bizonyítottan baktériumot tartalmazó daganatsejteket gemcitabinnak tették ki. Sok sejt megakadályozta a kemoterápiás szer hatását és túlélt. További elemzés során jöttek rá, hogy a baktérium metabolizálja, így hatástalanítja a gyógyszert. A kemoterapeutikumok metabolizációjában egy citidin dezamináz enzim vesz részt, minek rövid és hosszú működésű izoformája ismert. A hosszú aktivitású enzimet hordozó baktériumok képesek a gyógyszer hatékony bontására, így túlélik a kemoterápiás kezelést a daganatsejttel egyetemben. A rövidhatású izoenzim kapacitása gyorsan kimerül, így végül a kezelés célt ér: a daganatsejtek elpusztulnak. Eddigi megfigyelések és ismereteink szerint a gemcitabinnak a baktériumokkal szemben nincs specifikus hatása.

A kutatók azonban nem elégedtek meg a mechanizmus azonosításával. Hasnyálmirigyrákos egereket vizsgáltak, miként reagálnak a kemoterápiás kezelésekre. Az állatok daganatsejtjeiben szintén azonosítottak baktériumokat, sőt a citidinbontó enzimet is. Mi több, az állatok egyik csoportjában ki is ütötték a citidinbontó enzim génjét. A gentamicinkezelést követően a kutatók feltételezései bebizonyosodtak. A citidinbontó enzimmel nem rendelkező egerek reagáltak a kemoterápiára, míg az enzimet hordozók nem. Ha az enzimmel rendelkező egerek kezelését antibiotikummal egészítették ki, a válaszkészség megjelent.

A kutatás eredményei számos kérdést vetnek fel. Vajon csak a pankreász tumorok hordoznak ilyen baktériumsejteket? A gemcitabin mellett más gyógyszer inaktiválására is képesek? Milyen létjogosultsága van az immunterápiának ebben az esetben?

Forrás: Science Daily