Próbálkozás a hosszú COVID okozta krónikus fáradtság kezelésére
Az Axcella Therapeutics fázis IIa vizsgálatában alkalmazott AXA1125 készítmény vegyes eredményeket hozott a hosszú COVID okozta krónikus fáradtság kezelésében.
A „hosszú COVID” okozta fáradékonyságról
A hosszú COVID (más néven long COVID-19 vagy poszt-COVID szindróma) a jelenleg rendelkezésre álló empirikus adatok alapján minden ötödik olyan embert érint, aki korábban akut COVID-19 fertőzésen esett át. Számos, nagyon eltérő tünettel jelentkezik az agyi ködtől (brain fog) a légzési nehézségeken át a krónikus fáradtságig, de a testhőmérséklet diszregulációjától az alvási nehézségekig sok egyéb tünetet is leírtak már. A vírusfertőzést követő kimerültség, fáradékonyság meglehetősen gyakori, közönséges tünet, amit mindenki ismerhet, aki influenza vagy Epstein-Barr vírusfertőzésen esett át. Ez a fáradtság néhány napig, hétig, de akár hónapokig is eltarthat a fertőzésből történő felépülést követően. Ami a hosszú COVID okozta krónikus fáradtságot aggasztóvá teszi, az egyrészt ennek az időszaknak a hossza (jellemzően 3 hónapnál is tovább tart), másrészt a gyakran agyi köddel és egyéb tünetekkel párosuló szindróma magas előfordulási aránya. A hosszú COVID becslések szerint világszerte legalább százmillió embert érint, és az Egyesült Államokban felállított kongresszusi albizottság álláspontja szerint csak az USA-ban eddig egymillió ember vesztette el a munkahelyét a szindróma következményei miatt. Ez szakértői becslések szerint csak az Egyesült Államokban körülbelül 1000 milliárd dollár keresetkiesést (a magyar GDP öt-hatszorosa) és újabb 529 milliárd dollár kezelési költséget, gyógyászati kiadást jelent.
Az Axcella terápiájának koncepciója
Az Axcella Therapeutics szerint a komplex, különböző tünetekkel manifesztálódó, gyakran rokkantosító hatású szindróma alapvető oka, hogy több biokémiai útvonal diszregulációja zajlik le a szervezetben. Ezért a vállalatnál úgy gondolták, hogy a korábban már többek között a nem-alkoholos szteatohepatitisz (NASH) kezelésében (EMMPACT klinikai vizsgálat) is vizsgált AXA1125 készítményük megfelelő jelölt lehet a tünetegyüttes kezelésében. Ez a vizsgálati szer egy orálisan aktív aminosavkeverék, amely az Axcella szerint pozitív hatást fejt ki a mitokondriális funkciókra, azaz energialöketet adhat a szervezetnek, emellett pedig gyulladáscsökkentő hatással is rendelkezik. (A vállalat olyan hatóanyagokkal foglalkozik, amelyek komplex betegségek esetében képesek helyreállítani a sejtes homeosztázist, hatóanyagait EMM-eknek, azaz endogén metabolikus modulátoroknak nevezi.) Az Axcella az Oxfordi Egyetem kutatóival együttműködve egy placebo-kontrollos intervenciós vizsgálatot végzett annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy az AXA1125 adagolása javíthatja-e a hosszú COVID okozta krónikus fáradtság tüneteit. Bill Hinshaw, az Axcella vezérigazgatója megjegyezte: "Amint az Axcella-nál megértettük, hogy van egy potenciális hosszú COVID elleni gyógyszerjelöltünk, gyorsan cselekedtünk, hogy teszteljük azt a hipotézist, amely szerint képesek lehetünk ellátni ezt az óriási jelentőségű és egyre növekvő gyógyászati igényt. Örömmel számolunk be arról, hogy kedvező klinikai eredményeket értünk el, valamint, hogy sikerült jobb bepillantást nyernünk a jövőbeli, potenciálisan regisztrációs vizsgálatokban legjobban alkalmazható végpontokba, és nagy várakozással tekintünk a szabályozó hatóságokkal való együttműködés elé a klinikai fejlesztés következő lépései kapcsán."
A kissé bonyolult megfogalmazás hátterében az áll, hogy jelenleg a hosszú COVID esetében nincs validált végpont a terápia hatásosságának mérésére. Ezért az Axcella ebben az első klinikai vizsgálatban több végpontot is alkalmazott, amelyek közül pont az elsődleges végpontnak kinevezett foszfokreatinin szint helyreállási idő (PCrT; phosphocreatinine recovery time) lett az, amit nem sikerült elérni, de lássuk a vizsgálatot teljes egészében.
Az AXA1125 alkalmazásával végzett klinikai vizsgálat és eredményei
Az Axcella 2022. január 10-én kezdte meg a randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos fázis IIa klinikai vizsgálatot (NCT05152849) összesen 41 közepes vagy súlyos krónikus fáradtságban szenvedő beteg bevonásával. A betegeket két karra (kezelt és placebo) randomizálták, és a 28 nap hosszú vizsgálati időszakban napi 67,8 gramm AXA1125-öt (N=21) vagy placebót (N=20) kapjanak napi két adagban, egyhetes biztonsági utánkövetési időszakkal. A vizsgálatot megkezdő összes beteg be is fejezte a vizsgálatot, mellékhatások vagy egyéb ok miatt senkit sem kellett kizárni. A vizsgálat elsődleges végpontja a foszfokreatinin regenerációs ideje (PCrτ) lett, amelyet mérsékelt testmozgást követően, 31P-mágnesrezonanciás spektroszkópiával (MRS) vizsgáltak, ami elsősorban a mitokondriális funkció értékelésére szolgált. A legfontosabb másodlagos végpontok közé tartozott az önbevalláson alapuló mentális és fizikai fáradtság értékelés, amelyet a Chalder-féle fáradtsági kérdőívvel (CFQ-11) pontoztak, valamint a 6 perces sétateszt (6MWT; 6 minute walk test). A CFQ-11 a fáradtság validált, a betegek által jelentett eredményt mérő eszköz, amelyet a fáradtsági állapotok, például a krónikus fáradtság szindróma betegre gyakorolt hatásának mérésére használtak, de hosszú COVID-ban korábban még nem alkalmazták.
Az AXA1125-öt kapó betegeknél az eredmények szerint a mentális és fizikai fáradtság tekintetében statisztikailag szignifikáns és klinikailag releváns javulást tapasztaltak a placebót kapó alanyokhoz képest. A CFQ-11 teljes, fizikai és mentális pontszámának átlagos változása a placebóhoz képest -4,30 (p=0,0039), -2,94 (p=0,0097) és -1,32 (p=0,0097) volt. Az AXA1125-öt kapó alanyoknál a fizikai és mentális fáradtság súlyosságában is klinikailag jelentős elmozdulást észleltek a placebót kapó alanyokhoz képest. A fáradtság pontszámának javulása és a fizikai képességek objektív mérésére szolgáló 6MWT során elért nagyobb távolság (p=0,0027) statisztikailag szignifikáns korrelációja csak az AXA1125-öt kapó alanyoknál volt megfigyelhető.
A testmozgást követő foszfokreatinin regenerációs időt (PCrτ) azért választotta a vizsgálat elsődleges végpontjául az Axcella, mert korábbi vizsgálatok bizonyították, hogy ez a mérőszám a vázizmok mitokondriális oxidatív kapacitásának közvetlen indikátora. A korábbi vizsgálatok eredményeinek fényében a vállalat most is azt várta, hogy a csökkenő PCrτ javuló izomfunkcióval korrelál majd. De már a vizsgálat kezdetekor feltűnt, hogy a PCrτ kezdő értéke valamennyi alany esetében szignifikánsan magasabb volt a normálisnál, és nagyobb mértékű volt a vizsgált személyek közötti szórás (92,46 másodperc + 35,3 másodperc) is, mint amiről korábban a szakirodalomban beszámoltak. Ezek az eredmények alátámasztják ugyan azt a hipotézist, hogy ezekben a betegekben jelentős mitokondriális diszfunkció áll fenn, ám az Axcella szerint pont ez korlátozta ezen paraméter hasznosságát, értelmezhetőségét a klinikai vizsgálatban. Az eredmények szerint nem volt szignifikáns különbség a PCrτ értékében a mérsékelt intenzitású testmozgást követően az AXA1125-öt és a placebót kapó alanyok között. Az AXA1125-öt szedő alanyoknál a 6 perces sétát követően a szérumlaktát-szintek szignifikáns javulása volt megfigyelhető (p=0,0730). Az AXA1125 biztonságos és jól tolerálható volt, a vizsgálati alanyok nem számoltak be jelentős mellékhatásokról.
Hogyan tovább?
Az elsődleges végpont sikertelensége az Axcella szerint egyáltalán nem jelenti azt, hogy a készítmény ne lenne hatásos, mivel a másodlagos végpontok javulást mutattak, szemben például a PureTech Health készítményével (pirfenidon, LYT-100), ami a 6 perces sétateszten bukott meg. Ezért a vállalat a közeljövőben új klinikai vizsgálatot szeretne indítani elsősorban az Egyesült Királyság és az Egyesült Államok területén, de ebben már elsődleges végpontként biztosan nem a foszfokreatinin regenerációs idő szerepel. Az Axcella képviselői az angol és amerikai hatóságokkal pont arról tárgyalnak, hogy milyen végpontok lennének elfogadhatók. A vállalat a Chalder-féle skála (CFQ-11) mellett mindenképpen szeretne a betegek által kitöltött, önbevalláson alapuló jelentéseket alkalmazni, kérdés, hogy ezek bizonyító ereje meggyőzi-e a hatóságokat. Az sem biztos még, hogy a 6 perces sétatesztet fogják alkalmazni, itt az érdekesség az lehet, ha a betegek napi aktivitását komplex módon, sokkal hosszabb időn át monitorozó szenzorokat használnak majd, amennyiben a hatóságok ezt engedélyezik.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Axcella previews long Covid registrational trial plans in UK and US
US FDA grants Fast-Track status to Axcella’s AXA1125 for NASH treatment
Long Covid: could chronic fatigue syndrome be taken seriously at last?
Fauci: long Covid-19 trial endpoints ‘absolutely have to be standardised’
Efficacy, Safety, Tolerability of AXA1125 in Fatigue After COVID-19 Infection – NCT05152849
Safety, Tolerability, and Efficacy of AXA1125 in NASH With Fibrosis
