Prometasztatikus kemoterápia

A neoadjuváns kezelés, amikor a beteg a tumor sebészi eltávolítása előtt a tumorméret csökkentése érdekében kemoterápiában részesül, lehetővé teheti emlőmegtartó műtét végzését, sőt egyes esetekben a tumoros sejtek teljes eradikációját is eredményezheti. Ha azonban a tumor ellenáll a neoadjuváns terápiának, megnő a metasztázis kialakulásának esélye. Egy nagy-britanniai és amerikai kutatókból álló nemzetközi csoport most kiderítette, mi áll e folyamat hátterében. 

A Nature Cell Biology-ben megjelent közlemény (Ioanna Keklikoglou és munkatársai: Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models) szerint két, az emlőrák kemoterápiájában gyakran használt citotoxikus szercsoport (taxánok és antraciklinek, így a paclitaxel és a doxorubicin) arra készteti az emlőrákos sejteket, hogy exoszómáknak nevezett kis vezikulumokat bocsássanak ki. A kemoterápia hatására kibocsátott exoszómák a proteomikai elemzés szerint egy olyan fehérjét tartalmaznak (annexin-A6), ami nincs jelen a kezeletlen tumorok exoszómáiban. (Az annexin-A6 részt vesz a membrántranszportban és a jelátvitelben, közreműködik a rákos sejtinvázió szabályozásában.) 

A tumorsejtekből kijutó exoszómák a vérkeringésbe kerülve elérik a tüdőt, ahol tartalmuk felszabadul. Az annexin-A6 arra készteti a tüdősejteket, hogy monocytákat vonzó hatású citokint (CCL2) termeljenek. Mint korábbi kutatások feltárták, a monocyták elősegítik a rákos sejtek túlélését és növekedését a tüdőben, így hozzájárulnak a metasztázisok kialakulásához. Jelen vizsgálatukban a kutatók kimutatták: a rákos sejtek annexin-A6, illetve a tüdősejtek CCL2-génjének kikapcsolása megakadályozza a kemoterápia hatására létrejövő exoszómák metasztázis-kialakulást elősegítő hatását. 

A vizsgálat szerint a emlőrák-sejtekben a kemoterápia hatására keletkező exoszómák a májat is elérik, és ott is hozzájárulhatnak az áttét-kialakuláshoz, azonban a primér tumor és a pulmonális metasztázisok gyors növekedése az állatmodellben (egér) megnehezíti a lassan növekvő májáttétek értékelését. 

A kutatócsoport a tumormodellen demonstrált eredmény mellett neoadjuváns kemoterápiában részesülő betegek emlőrákos sejtjei által kibocsátott exoszómákban is kimutatta az annexin-A6 proteint, így a tanulmány szerint nagy a kísértés, hogy úgy véljük: azok a primér humán emlőtumorok, amelyek nem regrediálnak neoadjuváns kemoterápiára (részleges vagy teljes kemorezisztencia), szintén metasztázis-kialakulást elősegítő extracelluláris vezikulumokat bocsátanak ki. 

Mindazonáltal, a kutatást vezető Michele De Palma kisérleti rákkutató nyilatkozatában arra figyelmeztet, egyelőre még nem biztos, hogy az annexin-A6 protein emberben is elősegíti a metasztázisok kialakulását, és a munkában részt vevő klinikai onkológusok szerint az eredmény nem kell, hogy eltántorítsa a kezeléstől azokat az emlőrákos betegeket, akik számára neoadjuváns kemoterápiát indikáltak, hiszen a klinikai vizsgálatok bizonyítják annak előnyös voltát. A felfedezés inkább arra jó, hogy segítse a kutatókat a neoadjuváns kemoterápia hatékonyságának és biztonságosságának javításában. Számos monocyta inhibitort fejlesztenek ugyanis napjainkban, így ezeket tesztelhetik a neoadjuváns kemoterápia kiegészítő kezeléseképpen is: a kombinált kezelés révén csökkenhet az exoszómák által mediált káros mellékhatások előfordulása. A kemoterápia hatására keletkező exoszómák pedig az áttét-kialakulás kockázatának biomarkereként szerepelhetnek a jövőben azoknál az emlőrákos betegeknél, akiknél nem sikerült teljes tumorregressziót elérni. Végezetül a kutatók hozzáfűzik: a kemoterápia hatására kibocsátott exoszómák annexin-A6-tartalmának szélesebb körű fontosságát jelzi, hogy egérmodellben kimutatták pankreászrák progressziójában játszott szerepét is.