Széles spektrumú vakcina szarbekovírusok ellen

A Cell folyóiratban augusztus 26-án jelent meg a California Institute of Technology (Caltech) kutatóinak cikke, amelyben egy olyan vakcina fejlesztéséről és teszteléséről adnak hírt, amely potenciálisan az egyik leghatásosabb eszköz lehet egy következő, szarbekovírusok által okozott világjárvány elleni küzdelemben. A mosaic-8 névre keresztelt vakcina több vírustörzs erősen konzervált régióit tartalmazza, és a kutatók arra voltak kíváncsiak, hogy a már korábban beoltott vagy a COVID-19 fertőzésen túlesett szervezeteknél is jól működik-e. Mivel a kutatók becslése szerint a pandémia alatt több milliárd ember volt kitéve a COVID-19-et okozó SARS-CoV-2 vírusnak, akár fertőzés, akár védőoltás révén, ez azt jelenti, hogy az emberiség nagy része már nem “immunológiailag naiv”. Más szóval, immunrendszerünk ismeri a SARS-CoV-2 bizonyos változatait, ám ez az ismeretség problémát jelenthet a vakcinafejlesztés szempontjából.

Az immunológiában használt OAS (original antigenic sin) kifejezés, vagyis az “eredendő antigénbűn” a szervezet első találkozását jelenti egy vírussal, amely örökre “elferdítheti”, eltérítheti egy bizonyos irányba az immunválaszt, vagyis arra sarkallhatja az immunrendszert, hogy az expozíció során az első törzsre szabott specifikus antitesteket termeljen, függetlenül a más törzsekkel való későbbi fertőzésektől vagy a különböző vírusváltozatokra tervezett erősítő (booster) vakcináktól. Az olyan vírusok, mint a SARS-CoV-2, beleértve a 2002-es eredeti SARS-járványt okozó vírust is, a SARS-szerű béta-koronavírusok vagy szarbekovírusok családjába tartoznak. A szarbekovírusok az elmúlt 20 évben már két globális egészségügyi válságot okoztak (az első a 2012 MERS, Middle East Respiratory Syndrome, a második a COVID-19 volt), ami azt sugallja, hogy egy új szarbekovírus újabb járványt vagy világjárványt okozhat, vagyis célszerű lenne széles körű védelemmel rendelkezni az ezen családba tartozó vírusok ellen. A mostani vizsgálat során a fő kérdés az volt, hogy az OAS jelenség problémát jelenthet-e a szarbekovírusok elleni olyan jövőbeni vakcinák számára, amelyeket széles körű védelemre terveztek.

Pamela Björkman vezetésével a Caltech laboratóriumában egy új vakcinajelöltet fejlesztettek ki, majd teszteltek ennek a kérdésnek a megválaszolására. A mosaic-8 nevű vakcina potenciálisan több különböző típusú szarbekovírus, köztük a SARS-CoV-2 és változatai ellen is védelmet nyújt: állati modellszervezetekben olyan keresztreaktív antitestek termelődését idézi elő, amelyek képesek több szarbekovírust és a SARS-CoV-2 változatait egyaránt semlegesíteni. Mivel a mosaic-8-at éppen most készítik elő a korai fázisú humán klinikai vizsgálatokra, a kutatók arra voltak kíváncsiak, hogy az OAS befolyásolja-e a vakcina hatására termelődő antitestek összetételét, azaz, hogyan befolyásolja a mosaic-8 az antitestek termelődését olyan egyéneknél, akik már kialakították az immunválaszt a SARS-CoV-2-re, akár fertőzés, akár immunizáció, akár mindkettő révén. A fő kérdés az volt, hogy a mosaic-8 vakcina által kiváltott antitestek fő célpontja a SARS-CoV-2 lenne-e, ahogy azt az OAS sugallhatja, vagy széles hatásspektrumú, keresztreaktív antitestek képződését váltaná ki.

Ezért a most közölt vizsgálat során olyan állati modellszervezeteket vizsgáltak, amelyek COVID-19 vakcinában részesültek, és később immunválaszt építettek ki. A kutatók először a Pfizer és a Moderna vakcináihoz hasonló mRNS-vakcinákkal vagy az AstraZeneca ChAdOx1 vakcinájával immunizálták az állatokat - ezek voltak a járvány alatt az emberek számára legszélesebb körben rendelkezésre álló oltóanyagok - annak érdekében, hogy utánozzák a SARS-CoV-2-vel szemben immunológiailag nem naiv emberek helyzetét. Miután a vakcinával antitesteket váltottak ki, az állatokat a kutatócsoport által kifejlesztett, a SARS-CoV-2 és hét rokon szarbekovírus receptorkötő doménjeit tartalmazó mosaic-8 vakcinával immunizálták. A kutatók ezután megvizsgálták az állatok szérumában jelen lévő antitesteket. Azt találták, hogy a mosaic-8 vakcina felerősítette azokat az antitesteket, amelyek az állati szarbekovírusok és a SARS-CoV-2 variánsok receptorkötő doménjének konzervált régióit célozzák, és olyan új antitestek képződését is elősegítette, amelyek a hét állati szarbekovírus RBD-jének néhány specifikus régióját célozzák.

“A vizsgálatra leginkább azért volt szükség, mert a jelenleg is használt COVID-19 vakcinákat egyáltalán nem arra tervezték, hogy olyan széles körű antitestválaszt hozzanak létre, amely jobb védelmet nyújthatna a variánsok vagy a rokon vírusok ellen” - fejtette ki Alexander Cohen, az új tanulmány első szerzője. “Mi viszont olyan oltóanyagot hoztunk létre, amely elvileg széles körű védelmet nyújt a szarbekovírusok tág spektrumával szemben, mivel célunk egy következő világjárvány megelőzése volt. Szerencsére új eredményeink azt mutatják, hogy ez a vakcina a tervezett módon működik, és széles körben védő antitestválaszt vált ki mind a korábban expozíciónak kitett, mind az immunológiailag naiv állatokban.”

“A fertőzést vagy vakcinázást követően az emberi szervezet olyan antitesteket is termel, amelyek a szarbekovírusok konzervált régióit célozzák, de nem ezek a szervezet által termelt antitestek domináns típusai” - nyilatkozta Jennifer Keeffe a tanulmány társszerzője. “A mi célunk viszont az, hogy a mosaic-8 vakcina pont az ilyen típusú antitestek termelődését részesítse előnyben, hogy a szervezet többet termeljen belőlük, szélesebb körű védelmet biztosítva. Korábbi vizsgálatainkban immunológiailag naiv állatokon láttuk, hogy ezek a keresztreaktív antitestek termelődnek, és most igazoltuk, hogy a széles körben keresztreaktív antitestek a korábban vakcinázott állatokban is termelődnek. Alig várjuk, hogy ezt az eredményt emberekben, a jövőbeni klinikai vizsgálatainkban is megerősítsük” - összegzett Keeffe.

Hogyan működik a mosaic-8 széles hatásspektrumú vakcina(jelölt)?

Amikor egy bizonyos kórokozó ellen oltást kapunk, szervezetünk különböző antitesteket hoz létre az adott kórokozó megtámadására, és olyan B-sejteket is képez, amelyek tárolják az antitestek létrehozásának módját. Az immunitásra jó példa a lakat és kulcs, azaz minden egyes antitestfehérje speciálisan az adott kórokozó megtámadására lesz kialakítva - a szervezetben trilliónyi különböző B-sejt van, amelyek mindegyike kódolja a specifikus vírusok és más mikrobák elleni antitestek létrehozásának képességét. A SARS-CoV-2 elleni vakcina beadását követően a szervezet sok különböző antitestet termel, amelyek a vírus különböző régióit célozzák. Ezen régiók közül néhány, az úgynevezett konzervált régiók, azért különlegesek, mert vírus különböző variánsai, változatai esetében ezek azonosak maradnak. A konzervált régiókat célzó antitestek nagyobb valószínűséggel védenek több különböző variáns és a hasonló vírusok ellen.

A mosaic-8 vakcinát úgy tervezték, hogy antitesteket váltson ki a szarbekovírusok konzervált jellemzői ellen. A vakcina nyolc különböző szarbekovírus darabjait tartalmazza. Ezek a darabok a szarbekovírusokon található tüskefehérjék (spike proteins) receptor-kötő doméneknek (RBD; receptor binding domains) nevezett régiói. A tüskefehérjék és az RBD-k döntő fontosságúak ahhoz, hogy a vírus képes legyen megfertőzni a sejtet, ezért a mosaic-8 vakcinát úgy tervezték, hogy olyan keresztreaktív antitestek termelődését váltsa ki, amelyek az RBD-k konzervált régióit célozzák, és így védelmet nyújtanak több szarbekovírus és a SARS-CoV-2 közegészségügyi szempontból aggályos variánsai ellen.

A mosaic-8 vakcina embereken történő tesztelésére irányuló fázis I. klinikai vizsgálatok a tervek szerint 2025-ben kezdődnek.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Multipurpose vaccine shows new promise in the presence of pre-existing immunity

Mosaic sarbecovirus nanoparticles elicit cross-reactive responses in pre-vaccinated animals

Irodalmi hivatkozás:

Alexander A. Cohen et al, Mosaic sarbecovirus nanoparticles elicit cross-reactive responses in pre-vaccinated animals, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.07.052