Új férfi fogamzásgátló a láthatáron

A Science folyóiratban május 23-án jelent meg a Baylor College of Medicine kutatóinak cikke, amelyben a reverzibilis férfi fogamzásgátlás új módszerét írták le állati modellszervezeteken végzett vizsgálatok eredményeivel alátámasztva.

A világ népessége az elmúlt 60 évben több mint 2,6-szorosára nőtt. Ez a növekvő tendencia folytatódik - az előrejelzések szerint a 2022-es 8 milliárdról 2037-re 9 milliárdra nő a bolygónkon élő emberek száma. Ezek a számok aláhúzzák a tudatos családtervezés szükségességét; az elmúlt évtizedekben azonban csak korlátozott előrelépések történtek a fogamzásgátlás terén, és a férfiak számára még mindig nem állnak rendelkezésre szájon át szedhető fogamzásgátló tabletták.

Dr. Martin Matzuk a cikk első szerzője szerint: “A mostani kutatás során egy újszerű megközelítésre összpontosítottunk - egy olyan kis molekula létrehozására, amely gátolja a 33-as szerin/treonin-kináz (STK33) fehérjét - ez a protein elengedhetetlenül szükséges a termékenységhez mind a férfiak, mind az állati modellszervezetként használt egerek esetében.”

Korábbi kutatások már kimutatták, hogy a herékben feldúsuló STK33 nélkülözhetetlen a funkcionális spermiumok kialakulásához. Egerekben az Stk33 gén kiütése az egereket sterillé teszi a rendellenes spermiumok és a gyenge spermium mozgékonyság miatt. A férfiaknál az STK33 gén mutációja szintén sterilitást eredményez, amelyet ugyanazok a spermiumhibák okoznak, mint az Stk33-knockout egereknél. A legfontosabb eredmény viszont az, hogy azok egerek és azok a férfiak, akiknél ezek a mutációk előfordulnak, nem mutatnak egyéb rendellenességet, sőt a herék mérete is normális.

“Az STK33 ezért egy ígéretes gyógyszercélpontnak tekinthető, amely minimális biztonsági aggályokat hordoz a férfiak fogamzásgátlásában” - fejtette ki Matzuk. “Korábban több STK33 gátlót is leírtak már, de igazából egyik sem volt STK33-specifikus vagy nem bizonyult hatékonynak az STK33 funkció kémiai megzavarására az élő szervezetekben.”

“A mostani vizsgálatban a DEC-Tec (DNA-Encoded Chemistry Technology) eljárást használtuk a több milliárd vegyületből álló hatóanyag-könyvtárunk átvizsgálására, hogy hatékony STK33-gátlókat találjunk” - fejtette ki Dr. Angela Ku, a Matzuk-laboratórium egyik munkatársa. “A mi kutatócsoportunk és mások már korábban is alkalmazták ezt a megközelítést potens és szelektív kinázgátlók felfedezésére.”

A kutatók a hatóanyag-könyvtár átvizsgálása során olyan potens STK33-specifikus inhibitorokat fedeztek fel, amelyeknek később módosított változatait hoztak létre, hogy stabilabbá, hatásosabbá és szelektívebbé tegyék őket. “E módosított változatok közül a CDD-2807 vegyület bizonyult a leghatékonyabbnak” - összegzett Ku.

“A következő lépés a CDD-2807 hatékonyságának tesztelése volt egér modellszervezetekben. Többféle dózist és kezelési ütemezést értékeltünk, majd meghatároztuk az egerek spermium-mozgékonyságát és -számát, valamint a nőstények megtermékenyítésére való képességüket.”

A CDD-2807 vegyület képes volt hatékonyan átjutni a vér-here gáton, és már alacsony dózisban is jelentősen csökkentette a spermiumok mozgékonyságát és számát, valamint az egerek termékenységét. „Örömmel láttuk, hogy az egerek nem mutatták a CDD-2807 kezelés toxikus hatásának jeleit, hogy a vegyület nem halmozódott fel az agyban, és hogy a kezelés nem változtatta meg a herék méretét, hasonlóan az Stk33 knockout egerekhez és az STK33 mutációval rendelkező férfiakhoz. Az is fontos, hogy a fogamzásgátló hatás reverzibilis volt. A CDD-2807 hatóanyag nélküli időszakot követően az egerek visszanyerték a spermiumok kezelés előtti mozgékonyságát és számát, és ismét termékenyek lettek. A tanulmányunkban leírtuk az STK33 kristályszerkezetét is, ami segített nekünk három dimenzióban szemléltetni, hogy az egyik hatásos inhibitorunk hogyan lép kölcsönhatásba az STK33 kinázzal. Ez pedig lehetővé tette számunkra, hogy a végső vegyületünket, a CDD-2807-et lemodellezzük és megtervezzük a hatóanyagot a minél előnyösebb farmakológiai tulajdonságok elérése érdekében.” - nyilatkozta Ku.

“Kutatásunk során egy genetikailag validált fogamzásgátló célpontból kiindulva sikerült megmutatnunk, hogy az STK33 kémiailag is igazolható fogamzásgátló célpont. A következő néhány évben célunk, hogy ezt az STK33-gátlót és a CDD-2807-hez hasonló vegyületeket főemlősökben tovább értékeljük, hogy pontosan meghatározzuk férfi fogamzásgátlóként kifejtett hatásosságukat” - tekintett előre Matzuk.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

A promising approach to develop a birth control pill for men

Reversible male contraception by targeted inhibition of serine/threonine kinase 33

Irodalmi hivatkozás:

Angela F. Ku et al, Reversible male contraception by targeted inhibition of serine/threonine kinase 33, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adl2688. www.science.org/doi/10.1126/science.adl2688

Jerrett Holdaway et al, An emerging target for male contraception, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adp6432 , www.science.org/doi/10.1126/science.adp6432