Új kiegészítő készítmény HER2-pozitív emlőrák kezelésére
Az EMA CHMP pozitívan véleményezte a HER2-pozitív lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrák kezelésére szolgáló Tukysa (tukatinib) készítményt.
- Újabb tirozin-kináz gátló áttétes kolorektális rákban
- Kettős hatóanyagú emlőrák elleni készítmény
- Tripla negatív emlőrák: új generációs szekvenálás
- CDK4/6-gátlók: áttörés a hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív előrehaladott/áttétes emlőrák kezelésében
- Az alpezilib az európai engedélyezés küszöbén
- A pembrolizumab emlőrákban is hatásos
- Pertuzumab gyorsan adagolható formában
Az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) december 10-én pozitív véleményt fogalmazott meg a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus HER2-pozitív emlőrák kezelésére szolgáló Tukysa (tukatinib, 50 és 150 mg-os filmbevonatú tabletta) készítményre (kérelmező: Seagen B.V.) A teljes indikáció szerint a Tukysa trasztuzumabbal (Herceptin) és kapecitabinnal (Xeloda) kombinációban ajánlott olyan felnőtt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus HER2-pozitív emlőrákban szenvedő betegek kezelésére, akik korábban már legalább 2 anti-HER2 terápiában részesültek. A készítményt az Egyesült Államokban az FDA már április 17-én engedélyezte a Project Orbis program keretében. Ezt a kezdeményezést 2019-ben az FDA Oncology Center of Excellence hívta létre, és lényege, hogy egy onkológiai készítmény jóváhagyása során az USA, Kanada és Ausztrália hatóságai összehangoltan, együttműködve járnak el a programba bevont szerek esetében, így a pozitív vélemény (ún. szimultán döntés) mindhárom országban engedélyezést, de legalábbis korai hozzáférést jelent. Érdekesség, hogy a tukatinib emlőrák indikációjú alkalmazásának értékelése esetében a Project Orbis programba bevonták a svájci és a szingapúri gyógyszerfelügyeletet is. A tukatinibre az FDA már korábban „ritka betegségek gyógyszere” minősítést (orphan drug designation) adott áttétes kolorektális rákban és agyi áttétet képző emlőrákban. A Tukysa jelentőségét elsősorban az adja, hogy új kezelési lehetőséget biztosít a nem operálható, korábban többféle terápiával sikertelenül kezelt, és akár agyi áttétekkel is rendelkező betegek számára. Ezt egyrészt a szer viszonylag kedvező biztonságossági profilja, másrészt az a képessége teszi lehetővé, hogy a hatóanyag képes átjutni a vér-agy gáton. A fázis II HER2CLIMB vizsgálat eredményei szerint a trasztuzumab-kapecitabin alapkezeléshez kiegészítésként alkalmazott tukatinib egyharmadával csökkentette a halálozást a korábban sikertelenül kezelt, súlyos állapotú betegeknél, illetve felére csökkentette a progresszió kockázatát.
A hatóanyagról (tukatinib) és mellékhatásairól
A Tukysa hatóanyaga, a tukatinib (ATC kód: L01EH03) egy orálisan alkalmazható kis molekulás tirozin-kináz gátló, amely erősen szelektív a HER2 receptorra, de az EGFR-rel szemben jelentős gátló hatással nem rendelkezik. A hatóanyagról részletesen korábbi cikkünkben írtunk: Újabb tirozin-kináz gátló áttétes kolorektális rákban. A hatóanyagot eredetileg az Array BioPharma fejlesztette ki, majd a licenceket a Cascadian Therapeutics (korábban Oncothyreon) szerezte meg, innen került 2018-ban a Cascadiant 614 millió dollárért felvásárló Seattle Genetics (Seagen) céghez. Idén szeptemberben a Merck 125 millió dollár készpénzért és 65 millió dollár mérföldkövekhez kötött juttatásért megszerezte a Tukysa ázsiai, közel-keleti és latin-amerikai kizárólagos jogait. Az üzlet hátterében azonban egy sokkal nagyobb üzlet áll, melynek keretében a Merck egyrészt 600 millió dollárt fizet a Seagennek, másrészt egymilliárd dollárral be is száll egy közös fejlesztési programba. Az már az összegekből is látható, hogy itt valami komoly szer készül, és valóban: a Seagen egy tripla-negatív emlőrák (TNBC, triple negative breast cancer) kezelésében alkalmazható gyógyszerjelöltre bukkant. Ez a vizsgálati hatóanyag egy antitest-gyógyszer konjugátum (ADC), a ladiratuzumab vedotin, melyet arra terveztek, hogy egy mikrotubulus-diszruptív szert szállítson a LIV-1 cink-transzportert expresszáló sejtekbe. A tripla-negatív emlőrák során a LIV-1 upregulációja következik be, és az expresszió még a hormonterápiát követően is fennmarad. Az ADC a transzportert tartalmazó sejtbe jutva leadja a hatóanyagot, ami apoptózist idéz elő. A TNBC elleni szerek fejlesztésében óriási a versenyfutás, és ebből a versenyből pont a Seagen korábbi partnere, az Immunomedics jöhet ki győztesen, szintén egy ADC készítménnyel (Trodelvy), amelyet az FDA már el is kezdett vizsgálni, egyelőre áttétes TNBC harmadik vonalbéli kezelésében. Az mindenesetre nem lehet véletlen, hogy szeptemberben a Gilead 21 milliárd dollárért vásárolta fel az Immunomedics Inc-t. (Az ADC-k fejlesztése során eddig problémát jelentett, hogy a sejtekbe jutást követően a szállított hatóanyag felszabadításához egy enzimet kellett alkalmazni, ami ún. bystander hatást okozott. Az Immunomedics ADC-je már enzim nélkül képes leadni a hatóanyagot.)
A HER2CLIMB klinikai vizsgálatról
A multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak fázis II HER2CLIMB klinikai vizsgálatban (NCT: 02614794) a tukatinib hatásosságát és biztonságosságát értékelték lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus HER2-pozitív emlőrákban szenvedő összesen 612 beteg bevonásával. A betegek 48%-ánál agyi áttét is kimutatható volt. A vizsgálat elsődleges végpontja a RECIST 1.1 alapján, független értékelő bizottság által megállapított progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival) volt, amelyet 14 másodlagos végpont egészített ki (objektív válaszarány, teljes túlélés, terápiás válasz tartóssága, biztonságossági és farmakológiai jellemzők). A vizsgálati készítményt a betegek 21 napos kezelési ciklusokban kapták, melyek első két hetében naponta 2 tablettát kellett bevenniük, illetve a vizsgálati ciklusok első napján trasztuzumab injekcióban részesültek.
Az eredmények szerint a kizárólag trasztuzumab-kapecitabin kombinációt (alap kezelés) kapó betegekhez képest a tukatinibbel kiegészített kezelési karon a betegeknél 46%-kal nőtt a progressziómentes túlélési időszak (PFS) hossza (5,6 helyett 7,8 hónap), míg a teljes túlélés (OS, overall survival) 34%-os javulást mutatott (17,4 helyett 21,9 hónap). A vizsgálati szerrel kezelt betegek 40,6%-a mutatott megerősített objektív terápiás választ, míg ugyanez az alap kezelésben részesülő betegeknél mindössze 22,8% volt. Az agyi áttétekkel rendelkező betegek részcsoportjában a Tukysa 52%-kal jobb PFS eredményeket mutatott, mint az alap kezelés esetén. Súlyos mellékhatást a tukatinibbel kezelt betegek 26%-ánál figyeltek meg, ezek közül a leggyakoribbak a hasmenés (4%), hányás (2,5%), valamint 2-2%-os arányban az émelygés, hasi fájdalom és rohamok voltak. A leggyakoribb, a betegek legalább 20%-át érintő, de nem súlyos mellékhatások a hasmenés, émelygés, kéz-láb szindróma (PPE), kimerültség, hepatotoxicitás, hányás, sztomatitisz, étvágytalanság, hasi fájdalom, fejfájás, anémia és kiütések voltak. A Tukysa szedését a betegek 6%-ánál kellett felfüggeszteni.
A Livin’ Label kezdeményezés
A Tukysa több országot érintő hatósági ellenőrzését egyidejűleg lehetővé tévő Project Orbis mellett egy másik programban is részt vesz a készítmény, de ezen a területen úttörőnek számít. A Tukysa az első olyan szer, amelynek a címkéjén található egy kód található, amely egy a készítménnyel kapcsolatos videókat tartalmazó weboldalra vezet. Ezeken a videókon a szer használatával, fejlesztésével, engedélyezésével kapcsolatos információk találhatók, illetve olyan betegek számolnak be tapasztalataikról, akik már szedik a készítményt. Ez a Livin’ Label program, mely ugyanúgy az FDA Oncology Center of Excellence kezdeményezése, mint a Project Orbis.
Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) által a decemberi ülésen adott pozitív vélemény a forgalmazási engedély kiadásának érdekében lefolytatott eljárás egyik legfontosabb állomása. A CHMP állásfoglalása most az Európai Bizottság elé kerül, és az intézmény dönt az uniós forgalomba hozatali engedély kiadásáról a CHMP pozitív véleményének kiadásától számított 67 napon belül. A termék alkalmazásával kapcsolatos részletes információkat az alkalmazási előirat (SmPC - Summary of Product Characteristics) tartalmazza majd, mely az Európai Unió összes hivatalos nyelvén elérhető lesz, amint az Európai Bizottság kiadja a forgalomba hozatali engedélyt. A forgalomba hozatali engedély kiadását követően az egyes uniós országok tagállami szinten döntenek majd a készítmény áráról és támogatásáról, figyelembe véve a gyógyszernek az adott ország nemzeti egészségügyi rendszerében betöltött várható szerepét, felhasználását.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 7-10 December 2020
Summary of opinion – Tukysa (EMA CHMP)
FDA Approves Tukysa for Advanced-Stage HER2-Positive Breast Cancer
What You Need to Know About the FDA's Approval of Tukysa for HER2-Positive Breast Cancer
Update: FDA approves tucatinib (Tukysa) for metastatic Her2-positive breast cancer
Seattle Genetics breaks into breast cancer with new approval Tukysa
FDA goes beyond the label to educate doctors—and enlighten others—about new cancer drugs
FDA and AACR Launch Project Livin’ Label
Merck to pay Seattle $1.6B for ADC work as ex-partner Immunomedics nabs the big bucks buyout
