Új kombinált terápia melanoma kezelésében
Sikeresen gátolja a melanoma adaptációs stratégiáját egy kombinált kezelés.
- Új gyógyszercélpont terápiarezisztens melanómában
- Bazálsejtes karcinóma
- Génmódosított baktériumok melanóma kezelésében
- A melanómás betegek egy részének alacsony a halálozási kockázata
- Mesterséges intelligencia bőrgyógyász támogatással
- Két magas rizikójú malignus bőrdaganattal diagnosztizált beteg útja a cemiplimabkezelésig
- Új elgondolású készítmény áttétes Merkel-sejtes bőrrákban
- A bőrdaganatok immunterápiás kezelési lehetőségei
A Cell Systems folyóiratban március 20-án jelent meg az Institute for Systems Biology kutatóinak cikke, amelyben egy olyan “lopakodó” túlélési stratégiát ismertetnek, amelyet a melanoma sejtek a célzott terápia elkerülésére használnak, és amely ígéretes új megközelítést kínál a kezelési eredmények javítására. A cikkben vázolt stratégia egy nem genetikai eredetű, reverzibilis adaptációs mechanizmus, amely lehetővé teszi a melanoma sejtek számára, hogy túléljék a BRAF-gátlókkal történő kezelést. Ennek a korai, gyors válaszreakciónak az azonosítása, majd blokkolása olyan kombinált terápiás módszerek kifejlesztéséhez vezethet, amelyek késleltethetik a rezisztenciát és fokozhatják a meglévő kezelések hatékonyságát.
A melanoma, a bőrrák leghalálosabb formája gyakran a BRAF gén mutációi miatt alakul ki, ami a tumor kontrollálatlan növekedését idézi elő. Bár a BRAF-gátlók (például a vemurafenib) kezdetben megállítják a tumor növekedését, sok tumor gyorsan alkalmazkodik és túléli a kezelést, ami a terápia kudarcához vezet.
A hagyományos, vagyis genetikai mutációk által vezérelt rezisztenciával ellentétben ez a tanulmány egy olyan korai, dinamikus alkalmazkodási folyamatot tárt fel, amely a gyógyszeres kezelést követően már órákon vagy napokon belül beindul - tehát jóval azelőtt, hogy a genetikai alapú rezisztencia kialakulhatna. Meglepő módon ez a folyamat nem a BRAF-ERK útvonal újraaktiválódásán alapul, ami a rezisztencia szokásos mechanizmusa lenne. A kutatók a legmodernebb tömegspektrometrián alapuló foszfoproteomikai és mély transzkriptomikai elemzések segítségével feltérképezték a melanoma sejtekben a BRAF-gátló kezelést követő percek, órák és napok alatt bekövetkező molekuláris eltolódásokat.
“Azt találtuk, hogy miközben a BRAF-ERK szignalizációs útvonal gyorsan és tartósan elnyomódott, a rákos sejtek nem az ERK reaktiválására támaszkodtak a túléléshez. Ehelyett egy alternatív SRC-családba tartozó kináz (SFK; SRC family kinase) jelátviteli útvonalat indítottak be, amely elősegítette a sejtek túlélését és esetleges gyógyulását” - nyilatkozta Dr. Chunmei Liu, a tanulmány társszerzője.
A tanulmány kulcsfontosságú megfigyelése az, hogy a kutatók észrevették, hogy az SFK aktiválódása a reaktív oxigén származékok (ROS; reactive oxygen species) mennyiségével kapcsolható össze, vagyis a BRAF gátlása alatt felhalmozódó sejtes stresszválasszal. Ahogy a ROS-szintek megemelkedtek, az SFK-aktivitás is megugrott, ami segített a melanoma sejteknek abban, hogy ellenálljanak a kezelésnek. Ez az alkalmazkodási mechanizmus azonban reverzibilis volt - amikor a kezelést megszüntették, a sejtek visszatértek eredeti állapotukba.
Felismerve az alkalmazkodási mechanizmus Achilles-sarkát, a kutatócsoport egy kombinációs megközelítést tesztelt: az eddig alkalmazott BRAF-gátlókat az SFK-gátló dazatinib (dasatinib) hatóanyaggal párosította.
“A dazatinib hozzáadásával blokkoltuk ezt az adaptív menekülési mechanizmust, jelentősen csökkentve a melanoma sejtek túlélését állati modellszervezetekben” - összegzett Wei Wei, a cikk társszerzője.
Fontos, hogy az SFK-gátlás önmagában kevés hatással volt a melanoma sejtekre, ami rávilágít a kombinált terápia alkalmazásának szükségességére. A gyógyszeradaptáció egyik kulcsfontosságú mechanizmusának feltárásán túl ez a kutatás hangsúlyozza a korai beavatkozás jelentőségét, és rávilágít a ROS-felhalmozódás és az SFK aktiválódás közötti kapcsolatra, mint potenciális biomarkerre, amelyekkel azonosítani lehet azokat a betegeket, akiknél ez a kombinált terápia valószínűleg sikerrel alkalmazható.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Beating the clock: Melanoma starts evading treatment within hours; here's how to stop it
Signaling and transcriptional dynamics underlying early adaptation to oncogenic BRAF inhibition
Irodalmi hivatkozás:
Signaling and transcriptional dynamics underlying early adaptation to oncogenic BRAF inhibition, Cell Systems (2025). DOI: 10.1016/j.cels.2025.101239