Új potenciális gyógyszercélpont zsírmáj kezelésében

Az International Journal of Molecular Sciences folyóiratban július 2-án jelent meg a Medical University of South Carolina kutatóinak cikke, amelyben új potenciális gyógyszercélpontokat azonosítottak a metabolikus diszfunkcióval társult steatoticus májbetegség (MASLD; metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) terápiájában.

Az amerikai népesség közel negyede, egyes becslések szerint pedig a világ felnőtt népességének 30%-a szenved MASLD-ben, korábbi nevén nem alkoholos zsírmáj betegségben (NAFLD; non-alcoholic fatty liver disease). Becslések szerint a túlsúlyos emberek közül négyből három, a 2-es típusú cukorbetegek közül pedig háromból két betegnek van ilyen betegsége. A MASLD-ben a zsír idővel felhalmozódik a májban, ami fibrózishoz, azaz a máj hegesedéséhez, valamint rákhoz vezet. Valójában a MASLD a hepatocelluláris karcinómának, a felnőttek leggyakoribb elsődleges májráktípusának a vezető oka.

A mostani vizsgálat alapötletét az a megfigyelés szolgáltatta, hogy sok zsírmájban szenvedő betegnél figyelték meg a PNPLA3 gén (patatin-like phospholipase domain-containing protein 3) mutációját, és egyelőre nem tisztázott, hogy ez a mutáció pontosan mit okoz, vagy miért növeli a zsírmáj kialakulására való hajlamot. Ezért a kutatók egy innovatív őssejtplatformot fejlesztettek ki a vizsgálat céljára. Az őssejtek olyan sejtek, amelyek még nem differenciálódtak, azaz gyakorlatilag bármilyen sejttípus felé elindulhat fejlődésük: korai fejlődésük során a környezetükben lévő jelekre reagálnak, amelyek hatására meghatározott sejttípusokká, például máj-, ideg- vagy izomsejtekké differenciálódnak. Léteznek már olyan technológiák, amelyek lehetővé teszik a kutatók számukra, hogy vérmintát vegyenek a betegektől, majd kitöröljék azokat a speciális markereket, amelyek az őssejteket vérsejtekké differenciálják. Ezeket az átprogramozott sejteket indukált pluripotens őssejteknek (iPSC; induced pluripotent stem cells) nevezik, és hasznuk, hogy egyfajta üres vászonként szolgálnak a tudósok számára, akik arra utasíthatják a sejteket, hogy olyan típusú sejtté differenciálódjanak, amelyet éppen tanulmányozni kívánnak. Sőt, ez a technológia lehetővé teszi, hogy ezek a sejtek összetett szövetekké és szervekké szerveződjenek, és ezáltal mélyebb bepillantást nyújtsanak az emberi test működésébe.

A mostani vizsgálatban Caren Doueiry kutatócsoportja a CRISPR-t, egy génszerkesztő eszközt használt arra, hogy olyan iPSC sejtvonalat hozzon létre, amely hordozza a PNPLA3 gén mutációját, majd ezeket a sejteket májsejtekké differenciálta. A szakirodalomban már leírt megfigyelések igaznak bizonyultak: a kutatók megfigyelték, hogy a mutációt hordozó májsejtekben nagyobb mértékű volt a zsírfelhalmozódás. Ez az eredmény igazolja az elég gyakran előforduló PNPLA3 mutáció és a MASLD közötti asszociációt, de a legfontosabb, hogy a kutatók most már rendelkeznek egy olyan modellel, amelynek segítségével a betegség kialakulásának sejtszintű jellemzői közvetlenül megfigyelhetők.

A jelenlegi gyógyszeres kezelések nem célozzák a MASLD kialakulásához vezető túlzott zsírfelhalmozódás folyamatát. Ilyen célzott hatásmechanizmusú potenciális molekulákat keresve Doueiry és csoportja először 1100 szóba jöhető kismolekulát azonosított egy molekulakönyvtárból, majd további szűréseket követően végül 5 olyan molekulára szűkítették le a jelöltek körét, amelyek több mint a felére csökkentették a kialakuló zsírcseppek számát a kezelt májsejtekben.

Meglepő módon ezek a vegyületek mind egy meghatározott biológiai útvonalhoz, az Src/PI3K/Akt szignalizációhoz tartozó fehérjékkel léptek kölcsönhatásba. Még figyelemreméltóbb, hogy erről a jelátviteli útvonalról már ismert, hogy fontos szerepet tölt be a sejtnövekedés regulációjában, sőt, számos olyan, már engedélyezett onkológiai készítmény létezik, amelyek pont ennek az útvonalnak a fehérjéit képesek blokkolni - vagyis ezeket a készítményeket már elterjedten alkalmazzák betegek gyógyításában. Amikor Doueiry csapata ezekkel a rákgyógyszerekkel kezdte el kezelni a genetikailag módosított májsejteket, a zsírfelhalmozódás mértéke drámaian lecsökkent - akárcsak az általa azonosított öt kismolekula esetében.

“Ezek az eredmények egyértelművé tették számunkra, hogy molekuláink egyáltalán nem valami véletlenszerű hatást fejtenek ki. Az a tény, hogy ezek mindegyike ugyanazt a szignalizációs útvonalat érintette, bizonyította számunkra, hogy valami jelentős dologra bukkantunk” - összegzett Doueiry.

A kutatócsoport még arra is képes volt, hogy a modell segítségével meghatározzák azt az optimális gyógyszeradagot, amely ahhoz szükséges, hogy ezt a kívánt terápiás hatást minimális mellékhatások, nemkívánatos események mellett sikerüljön elérni. Azt is megfigyelték, hogy a gátló hatóanyagok alacsony dózisa is elegendő volt a mutációt nem tartalmazó májsejtek zsírfelhalmozódásának csökkentéséhez: a sejtek életképességét alig befolyásolták, ami nagyon ígéretes eredmény ahhoz, hogy a jövőbeni klinikai vizsgálatokban lehessen értékelni ezeket a hatóanyagokat.

Doueiry iPSC betegségmodellje tehát nemcsak a betegségről adott pontos képet a laboratóriumban, hanem azt is képes volt megmutatni, hogy az emberi sejtek várhatóan hogyan reagálnának a kezelésre.

Stephen Duncan, a cikk első szerzője így kommentálta az eredményeket: “Caren tanulmánya rámutatott arra, hogy a MASLD kialakulásához vezető mutációkkal rendelkező, emberi őssejtekből származó májsejtek hatékonyan használhatók olyan biológiai útvonalak azonosítására, amelyeket képesek lehetünk gyógyszercélpontként alkalmazni a máj zsírszintjének csökkentése érdekében.”

Mit jelent ez a MASLD-ben szenvedő betegek számára?

A tanulmány eredménye azt sugallja, hogy a MASLD, különösen, ha azt ez a gyakori genetikai mutáció okozza, valamikor a jövőben egy kezelhető állapot lehet, esetleg már jóváhagyott gyógyszerek újrahasznosításával. Bár még sok munka vár arra, hogy a gyógyszeres kezelés a mindennapi klinikai gyakorlat részévé váljon, a tanulmány eredményei reményt adnak, és nem csak a MASLD-ben szenvedő betegek számára: a vizsgálatban alkalmazott iPSC modell ugyanis túlmutat a zsírmáj kezelésének területén, mivel jó modellként szolgálhat más betegségek terápiáinak kidolgozásához is.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Finding the right pathway to reduce fat accumulation in the liver

A PNPLA3-Deficient iPSC-Derived Hepatocyte Screen Identifies Pathways to Potentially Reduce Steatosis in Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease

Irodalmi hivatkozás:

Caren Doueiry et al, A PNPLA3-Deficient iPSC-Derived Hepatocyte Screen Identifies Pathways to Potentially Reduce Steatosis in Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease, International Journal of Molecular Sciences (2024). DOI: 10.3390/ijms25137277