Diabétesz-gyógyszer halálos méregből

A Nature Communications folyóiratban augusztus 20-án jelent meg a University of Utah Health Sciences kutatóinak cikke, amelyben meglepő helyen bukkantak a cukorbetegség kezelésének egy új lehetséges hatóanyagára: a rendkívül mérgező térképes kúpcsiga (Conus geographus) által kiválasztott toxinban. Ez a halakra vadászó tengeri csigafaj a Palau melletti vizekben él, és először az tűnt fel a kutatóknak, hogy mérgüket a vízbe juttatva olyan erős hipoglikémiás sokkot okoznak zsákmányállataikban, amire a halak szervezete már nem tud reagálni, és nem tudja visszaállítani a szervek működéséhez szükséges vércukorszintet. A csigafaj összetett mérgében a mostani vizsgálat során a kutatócsoport egy olyan toxint azonosított, amely igen hasonló az emberi szervezetben is megtalálható szomatosztatin hormonhoz. Ez a most leírt szomatosztatin-szerű toxin kulcsfontosságú lehet a cukorbetegség és egyéb hormonzavaros állapotok kezelésére szolgáló új gyógyszerek fejlesztésében.

A szomatosztatin körülbelül úgy működik, mint egy fékpedál az emberi szervezet számos folyamatában. Megakadályozza például, hogy a vércukorszint, a különböző hormonok és sok más fontos molekula szintje veszélyesen magasra emelkedjen. A kutatók szerint a konszomatin nevű kúpcsigaméreg is ehhez igen hasonlóan működik - a kutatók azonban azt is megállapították, hogy a konszomatin sokkal stabilabb és specifikusabb, mint az emberi hormon.

A vizsgálat során először in vitro körülmények között megmérték, milyen affinitással lép kölcsönhatásba a konszomatin a szomatosztatin célpontjaival az emberi sejtekben - ezen tesztek során sikerült megállapítani azt is, hogy míg a szomatosztatin több fehérjével lép közvetlen kölcsönhatásba, a konszomatin kizárólag egyetlen fehérjével. Ez a finomhangolt célzás azt jelenti, hogy a kúpcsiga mérge befolyásolja a vércukorszintet, de más molekulák koncentrációját nem. Gyógyszerfejlesztési szempontból ez a tulajdonsága azonnal érdekessé teszi: a kúpcsigatoxin pontosabban céloz, specifikusabb, mint a hormonszintek szabályozására jelenleg rendelkezésre álló leginkább specifikus szintetikus gyógyszerek, például a növekedési hormont szabályozó vagy a glükagonszerű peptid-1 agonista gyógyszerek. A konszomatint vércukorszintre gyakorolt igen erős hatása miatt veszélyes lenne közvetlenül terápiás célokra használni, de szerkezetének tanulmányozásával a kutatók elkezdhetnek olyan gyógyszereket tervezni, amelyek kevesebb mellékhatással rendelkeznek.

Amellett, hogy a konszomatin specifikusabb, mint a legmodernebb szintetikus gyógyszerek, az emberi hormonnál sokkal tovább képes megmaradni a szervezetben, köszönhetően annak, hogy egy szokatlan aminosavat tartalmaz, ami megnehezíti a lebontását. Ez szintén igen hasznos tulajdonság a gyógyszerkutatók számára.

Dr. Helena Safavi, a tanulmány vezető szerzője szerint téves feltevés, hogy nem érdemes új molekulák után kutatni az erős állati toxinokban, mivel egy adott méreg halálos erejét gyakran pont az segíti, hogy az áldozat szervezetében lévő specifikus molekulákat céloz meg. Ugyanez a pontosság rendkívül hasznos lehet a betegségek kezelésében.

“A mérgező állatok a több millió éves evolúció során úgy hangolták össze a toxin összetevőit, hogy azok a zsákmány egy adott célpontját biztosan eltalálják. Ha kiveszünk egy-egy komponenst a komplex méregkeverékből, és megnézzük, hogyan zavarja meg a zsákmány normális élettani működését, akkor van esély arra, hogy ez az útvonal valamilyen humán betegség esetében is releváns lehet. Ez a fejlesztési szakasz egyfajta lerövidítése lehet a gyógyszerkémikusok számára. Megállapítottuk, hogy a konszomatin közös evolúciós vonalon található a szomatosztatinnal, de az evolúció évmilliói során a kúpcsiga a saját hormonját fegyverré alakította át.”

Talán meglepőnek tűnhet, hogy egy csigafaj képes felülmúlni a legjobb gyógyszerfejlesztő vegyészeket egy adott hatóanyag megtervezésében, de Safavi szerint a kúpcsigák mellett szól a rendkívül hosszú evolúciós idő.

“Mi csak néhány száz éve próbálkozunk gyógyszerkémiával és gyógyszerfejlesztéssel, néha jól, néha rosszul. A kúpcsigáknak viszont több millió, vagy inkább milliárd évük volt arra, hogy igazán hatásos mérget fejlesszenek ki.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Deadly sea snail toxin could be key to making better medicines

Fish-hunting cone snail disrupts prey’s glucose homeostasis with weaponized mimetics of somatostatin and insulin

Irodalmi hivatkozás:

Disruption of Glucose Homeostasis in Prey: Combinatorial Use of Weaponized Mimetics of Somatostatin and Insulin by a Fish-Hunting Cone Snail, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-50470-2. www.nature.com/articles/s41467-024-50470-2