Kombinált kezelés fej-nyaki és tüdőrákban

Az Oncogene tudományos folyóiratban augusztus 17-én jelent meg a Hiroshima University kutatóinak tanulmánya, amelyben azt sikerült kimutatni, hogy immun-ellenőrzőpont gátlók kombinációjával elnyomható a tumorok növekedése, illetve megakadályozható a relapszus bizonyos daganatos megbetegedésekben, többek között a fej-nyaki laphámsejtes karcinómában és tüdő adenokarcinómában.

Korábban is ismert volt, hogy a Hippo jelátviteli útvonal kulcsszerepet játszik a sejtek gyors szaporodásában, ami a szervezetben a rákos megbetegedésekkel együtt jár. A YAP (Yes-associated protein 1) egy olyan fehérje, amely kritikus szerepet játszik a daganatos növekedés előrehaladásának szabályozásában, és fontos szerepe van egyes rákos megbetegedések kialakulásában és áttétképződésében is, mivel a Hippo útvonal diszregulálóciója a YAP aktiválódását váltja ki. Az epidermális növekedési faktor receptor vagy EGFR a sejtek felszínén található fehérje, amely hozzájárul a sejtek növekedéséhez. Az EGFR gyakran amplifikálódik és nagymértékben felülexpresszálódik fej- és nyaki laphámsejtes karcinómában, valamint mutációi és aktivációja mutatható ki tüdő adenokarcinómában is. Ezért az EGFR-gátlókat már jó ideje célzott terápiaként alkalmazzák ezen ráktípusok kezelésében.

A kutatócsoport egy korábbi munkájában már leírta azt a mechanizmust, amellyel az EGFR a Hippo-útvonalon keresztül képes aktiválni a YAP-ot, a klinikumban mégis azt figyelték meg, hogy a célzott EGFR monoterápia alacsony válaszarányt mutat. Ezért a kutatók úgy vélték, hogy az EGFR-gátlók átmenetileg inaktiválhatják ugyan a YAP-ot, de amikor a YAP valamilyen rejtélyes módon újraaktiválódik, megnő a tumorok rezisztenciája az EGFR-gátlókkal szemben - bár azt még nem sikerült tisztázni, mi okozhatja a YAP reaktiválását.

A kutatócsoport mostani tanulmányában az AXL-re, egy receptor típusú tirozinkinázra összpontosított, pontosan azért, hogy a tumorsejtek EGFR-gátlókkal szembeni rezisztenciájának nyomára bukkanjanak, mivel megfigyelték, hogy az AXL diszregulációja is hozzájárul a rákos megbetegedések, többek között a tüdő adenokarcinóma, az akut leukémia, valamint a fej-nyaki laphámsejtes karcinóma kialakulásához és progressziójához.

Átfogó transzkripciós elemzéssel és in vitro vizsgálatokkal sikerült kimutatni, hogy az AXL egy eleddig ismeretlen, új mechanizmuson keresztül stimulálja a YAP-ot, amikor az AXL az EGFR-rel kombinálódik. Ez a kombináció az EGFR-LATS1/2 tengelyen keresztül aktiválja a YAP-ot (a LATS1/2, nagy tumorszuppresszor kinázok, a Hippo-útvonal fontos tagjai). A kutatócsoport megállapította, hogy bár az EGFR gátlók önmagukban csak alacsony hatásosságot mutatnak, az AXL és az EGFR gátlók kombinációja együttesen már képes inaktiválni a YAP-ot és jelentősen csökkenteni a fej-nyaki laphámsejtes karcinóma és a tüdő adenokarcinóma sejtek életképességét.

A vizsgálati eredmények szerint tehát az EGFR-t és az AXL-t (ezeken keresztül pedig a YAP-ot) egyszerre célzó kombinált terápia hatékonynak bizonyult a tumornövekedés gátlásában, megelőzheti a rezisztencia kialakulását, és meggátolhatja a relapszust az EGFR-eltérésekkel járó daganatos betegségekben, köztük fej-nyaki laphámsejtes karcinómában és tüdő adenokarcinómában.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

A combination of inhibitors may suppress tumor growth and prevent cancer relapse

AXL activates YAP through the EGFR–LATS1/2 axis and confers resistance to EGFR-targeted drugs in head and neck squamous cell carcinoma

Irodalmi hivatkozás:

Okamoto, K., et al. (2023). AXL activates YAP through the EGFR–LATS1/2 axis and confers resistance to EGFR-targeted drugs in head and neck squamous cell carcinoma. Oncogene. doi.org/10.1038/s41388-023-02810-7.