LRRK2 fehérje Parkinson-kórban
Egy új vizsgálat felveti, hogy az eddig csak a Parkinson-kóros esetek kis hányadában kimutatható LRRK2 fehérje esetleg az összes betegben jelen lehet, ami új terápiás lehetőséget jelenthet.
A Parkinson-kór progresszív lefolyású degeneratív központi idegrendszeri betegség, melynek tüneteit a substantia nigra dopaminerg receptorainak pusztulása okozza, a tünetek enyhítése dopamin pótlással történik. Európában 1,9 millióan, világszerte kb. 6,3 millióan szenvednek ebben a betegségben (100-200 ember/100.000 lakosonként).
Az LRRK2 (leucin-rich repeat kinase 2) fehérjét eddig a Parkinson-kóros esetek mintegy 3%-ában lehetett kimutatni. A fehérje túlzott aktivációja az LRKK2 génben bekövetkezett mutációk során alakul ki. A Science Traslational Medicine-ben megjelent vizsgálat szerzőinek legutóbbi megfigyelései szerint azonban az LRRK2 fehérje a Parkinson-kór idiopátiás, sporadikus eseteiben is – és ezek szerint a Parkinson-kóros betegek többségében is - hiperaktívan működik. A kutatók az LRRK2 aktivitást érzékelő új floureszcens módszerrel a LRRK2 mutációkkal nem rendelkező Parkinson-kóros elhunyt betegek agyának posztmortem vizsgálatát végezték. Az azonos életkorú, egészséges egyénekhez képest a Parkinson-kórban leginkább érintett agyi területen, a substantia nigra dopamin-tartalmú neuronjaiban jelentősen emelkedett az LRRK2 aktivitás.
Parkinsonos patkány-modellekben az LRRK2 aktivitás fokozódik, melyhez az alfa-szinuklein akkumulációja társul, a betegségre jellegzetes Lewy-testek képződésével az agyban. Amennyiben az állatokat LRRK2-blokkolóval kezelik, az alfa-szinuklein akkumuláció és a Lewy test-képződés megelőzhető. Parkinsonos állati modellben a megnövekedett LRRK2 aktivitás mellett a reaktív oxigéngyökök (ROS) felszaporodása is megfigyelhető, a ROS-képződés gátlásával az LRRK2 aktivitás megszűnik. Az eredmények alapján feltételezhető, hogy a dopamin neuronokban a vad típusú LRRK2-t a reaktív szabad oxigéngyökök (vagyis az oxidatív stressz) aktiválják, ami egy downstream patológiai folyamat révén neurodegenerációhoz vezet. A szerzők szerint az LRRK2 túlzott aktiválódásának megakadályozásával a Parkinson-kór kóros folyamatainak nagy része kivédhető.
Kérdés, hogy az LRRK2 túlzott aktivitásából eredő neurodegenerációs folyamat megakadályozható-e, és a környezeti stresszorok milyen mechanizmuson keresztül hatnak az LRRK2 aktivitásra. Az LRRK2 számos fehérje foszforilációjában szerepel, és a szerzők úgy vélik, hogy az LRRK2 túlzott aktivitása jelentősen megnöveli az alfa-szinuklein foszforilációját és növeli a lizoszómák működési zavarát.
A feltételezések szerint az LRRK2-nak kulcsszerepe lehet a Parkinson-kór progressziójában, és mivel minden Parkinsonos betegben előfordul, az LRRK2-aktivációt gátló vegyületeket az összes Parkinson-kórban szenvedő betegen vizsgálni lehet. Számos gyógyszergyár dolgozik ilyen típusú anyagok kifejlesztésén, de az első LRRK2-gátlók pulmonális toxicitással rendelkeztek.
Számos egyéb terápiás lehetőség is fejlesztés alatt van, dolgoznak a Parkinson-kór kialakulásának különböző lépéseiben feltételezett szerepet játszó alfa-szinukleint és a glukagon-like protein-1-et gátolni képes molekulák kifejlesztésén, remélve, hogy együttes alkalmazásuk additív hatású lehet.
Forrás:
