Metformin HIV-terápiában?

Az iScience folyóiratban szeptember 20-án jelent meg a University of Montreal Hospital Research Centre kutatóinak cikke, amelynek fő állítása, hogy az általában a cukorbetegség kezelésében alkalmazott metformin antiretrovirális terápiában (ART) részesült HIV-fertőzött betegek kezelése során segíthet a vírusrezervoár kiürítésében és akár teljes felszámolásában is. Az Université de Montréal társult kórházi kutatóközpontjában (CRCHUM) a Petronela Ancuta által vezetett kutatócsoport már 2021-ben kimutatta, hogy a metformin három hónapon át szedve javította a betegek immunitását és csökkentette a krónikus gyulladást, amely általában olyan szövődményekkel jár, mint a szív- és érrendszeri betegségek. Ezeknek az előnyöknek az egyik oka az, hogy a metformin gátolja az mTOR (mechanistic target of rapamycin) jelátviteli molekula aktivitását, ami viszont lassítja a HIV-replikációt a vírussal fertőzött betegek sejtjeiben. A most közölt tanulmányban Ancuta és tanítványa, Augustine Fert, a cikk első szerzője mélyebben vizsgálta meg a metformin molekuláris hatásmechanizmusát a HIV-replikációra a CD4 T-limfocitákban. Ezek az immunrendszer azon sejtjei, amelyek menedéket nyújtanak a vírusnak, és ezekben a rezervoárokban a HIV szaporodni képes, ami az immunrendszer folyamatos aktiválásával hozzájárul a krónikus gyulladás fenntartásához.

“A HIV-vel élő és antiretrovirális terápiával kezelt emberek sejtjein végzett in vitro vizsgálataink eredményei először váratlanul értek minket” - nyilatkozta Ancuta. “Kicsit meglepőek voltak, mivel felfedeztük, hogy a metforminnak egyszerre van provirális és antivirális hatása. A hatóanyag egyrészt növelte a HIV-fertőzött sejtek számát, másrészt viszont megakadályozta a vírus kiszabadulását a sejtekből. A metformin további előnye, hogy felülexpresszálja a BST2 fehérjét, amely egyfajta “ragasztóként” működik: a virionokat a HIV-fertőzött sejtek felszínén tartja. Az immunrendszer ezt követően képes felismerni, és antitestekkel megcélozni ezeket a sejteket.

“Andrés Finzi kollégámmal együtt teszteltük, hogy több széles spektrumú anti-HIV neutralizáló antitest képes-e felismerni a vírusrezervoár sejteket metformin expozíció után in vitro” - fejtette ki Ancuta. “Néhány közülük nagyon jó eredményeket mutatott a vírus felismerésében, ami arra utal, hogy képesek lehetnek a sejtekhez odavonzani az immunrendszer természetes ölősejtjeit (NK; natural killer cells), amelyek elpusztíthatják ezeket. Ráadásul ezek az eredmények azt jelentik, hogy a HIV elleni küzdelemben gyakran alkalmazott „shock-and-kill” eradikációs stratégia is más megközelítésbe kerülhet. A HIV-vel élő és antiretrovirális terápiával kezelt embereknél a metformint a kezelés megszakításakor a vírus szaporodásáért felelős rezervoársejtek reaktiválására használhatnánk, a klinikailag már alkalmazott és jól tolerált antitestekkel kombinálva. Ezek az antitestek aztán képesek lennének felismerni a fertőzött sejteket, és elpusztítani őket.”

Kutatásának következő fázisában Ancuta azt tervezi, hogy a McGill Egyetem Egészségügyi Központ Kutatóintézetének munkatársaival együttműködve klinikai vizsgálatot indít in vitro kutatási eredményeinek validálására, de ezt megelőzően preklinikai modelleken fog teszteléseket végezni.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Diabetes drug helps the immune system recognize reservoirs of HIV, study discovers

Metformin facilitates viral reservoir reactivation and their recognition by anti-HIV-1 envelope antibodies

Irodalmi hivatkozás:

Augustine Fert et al, Metformin facilitates viral reservoir reactivation and their recognition by anti-HIV-1 envelope antibodies, iScience (2024). DOI: 10.1016/j.isci.2024.110670