Miért gyakoribb nőkben az Alzheimer-kór?

Az agyban az egyik salakanyag a tau nevű fehérje. A túl kevés tau az idegsejtek károsodásához vezethet, ha viszont túl sok van belőle, az mérgezővé válik, és idegrendszeri degeneratív betegségeket, például Alzheimer-kórt eredményezhet. (Újabb kutatások foszforilált tau-181-t az Alzheimer-kór biomarkerének tekintik, melynek plazmaszintbeli növekedése az Alzheimer-kór korai jele  

A tau fehérje szintjét az agy egy ubiquitin nevű szabályozó fehérje segítségével irányítja, segítségével jelölöli meg, jelzi a szervezetnek, hogy a felesleges tau-t el kell távolítania. Az USP11 pedig egy olyan enzim előállítására ad utasításokat, amely eltávolítja az ubiquitint az egyensúly fenntartása érdekében. Ha túl sok az enzim jelen van, akkor túl sok ubiquitin tűnik el, túl sok tau fehérje marad jelöletlen, tehát nem ürül ki belőle elég. David Kang és JungA "Alexa" Woo igazolták, hogy az USP11 szint mind nőkben, mind nőstény egerekben magasabb, már a demencia kialakulása előtt is. Alzheimer-kórban pedig az USP11 szintje – nemtől függetlenül- sokkal magasabb. Dolgozatuk szerint egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a nők a férfiaknál érzékenyebbek lehetnek a magasabb tau-szintekkel szemben, ami talán magyarázhatja, hogy a nőket miért érinti gyakrabban ez a betegség, mint a férfiakat. Például az Egyesült Államokban élő több mint 6 millió Alzheimer-kórban szenvedő betegnek csaknem kétharmada nő.

Felvetődik a kérdés, hogy lehetséges-e az USP11 gén „kikapcsolása” vagy deaktiválása? Meg lehet-e előzni ezzel az Alzheimer-kórt? Kikapcsolható-e biztonságosan ez a gén?

E kérdések megvizsgálására a Case Western Reserve Egyetem tudósai génmanipulációs módszerrel teljesen eltávolították az X kromoszómán található USP11 (Ubiquitin Specific Peptidase 11) nevű gént ütötték ki (mivel a gén az X kromoszómára lokalizálódik, nőkben kétszer annyi ilyen gén van, mint férfiakban) egerekben. Ezt követően az egereken nem észleltek változást, jó állapotban voltak, jól szaporodtak, agyukban sem láttak eltérést.

Az emberi gének eltávolítása nem lehetséges, vagy nem etikus, de gyógyszeres kezeléssel megvalósítható a gének részleges blokkolása vagy a génexpresszió gátlása. A gének által kódolt enzimeket célzó gyógyszerek terápiák igen elterjedtek, hogy csak a legismertebbeket, a a szív- és érrendszeri betegségekben alkalmazott sztatinokat vagy a proteáz enzimeket gátló HIV-kezeléseket említsük. Ha sikerülne az USP11-et gátló gyógyszert fejleszteni, amely az itt említett egérvizsgálatokban jól tolerálhatónak ígérkezik, azzal talán befolyásolni lehetne a nők Alzheimer-betegségének kialakulását.

Mivel egy ilyen terápia kifejlesztési folyamata legalább 10-15 évig tart, a kutatók azt tervezik, hogy tanulmányozzák a jelenleg jóváhagyott FDA-gyógyszereket, hogy megtudják, vajon ezek alkalmasak-e az USP11 génaktivitás megcélzására.

Forrás:

YanYan et al: X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women Cell Volume 185, Issue 21, 13 October 2022, Pages 3913-3930.e19 https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.002